BCMA CAR-T治疗体能状态差的RRMM安全有效

2022
05/06

+
分享
评论
聊聊血液
A-
A+

关于使用BCMA CAR-T细胞(HDS269B)治疗49例RRMM(其中20例ECOG 3-4分)的研究。

CAR-T   多发性骨髓瘤  

CAR-T是复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)最有前途的治疗策略之一,研究已经证实BCMA CAR-T治疗可深度缓解,ORR达64%- 97%。然而因为纳入/排除标准非常严格,CAR-T临床试验的结果无法完全解决非试验患者的挑战。

例如真实世界中,体能状态差(ECOG ≥3)的RRMM患者仍有未满足的治疗需求。因此,傅卫军教授和程志教授牵头,在一项单臂、开放标签、多中心I/II期研究中,使用恒润达生(HRAIN Biotechnology Co., Ltd.)生产的BCMA CAR-T细胞(HDS269B)治疗49例RRMM(其中20例ECOG 3-4分)。文章发表于近日的《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》。

21301651802694087

研究设计

患者入组标准:根据IMWG标准(2014)诊断,且对最近一线治疗难治;年龄≥18岁;ECOG体能状态评分0-4分;单克隆蛋白(M蛋白)血清浓度≥1.0 g/dl或尿液浓度≥200 mg/24 h;血清游离轻链≥10 mg/dl;既往至少接受过3线治疗,包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂,或对2类药物均耐药;器官功能充足,包括丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶< 2.5倍正常值上限;预期生存期> 12周。研究需检测恶性浆细胞中的BCMA表达。

BCMA CAR-T细胞(HDS269B)是二代CAR,由恒润达生(中国上海)生产,包含CD137(4-1BB)共刺激域和CD3-zeta(CD3ζ)信号域;截短的表皮生长因子受体(tEGFR)用于离体和体内示踪,并作为“安全开关”。用抗CD3和抗CD28抗体刺激HDS269B CAR-T细胞,并扩增10天。

CAR-T细胞输注前,所有患者均接受2-4天的清淋治疗(环磷酰胺300 mg/m2/d,×3天 + 氟达拉滨30 mg/m2/d,×3天),然后以9 × 106 CAR+细胞/kg的目标剂量静脉输注细胞。

MRD评估的灵敏度为10-4。

作者还对4例BCMA CAR-T治疗的患者进行了单细胞测序,结果2例有效(37和41),2例无效(40和42)。

研究结果

共入组49例RRMM患者并接受HDS269B输注(9 × 106 CAR+细胞/kg),中位随访时间14个月。患者的中位年龄为57岁,自诊断的中位时间为2.7年(表1)。20例(40.82%)患者的ECOG评分为3-4分。Durie–SalmonⅢ期患者占91.84%,R-ISS Ⅲ期患者占26.53%,22.45%伴髓外病变,42.86%为细胞遗传学高危,定义为存在del(17p)、t(4;14)或t(14;16)。14例(28.57%)既往接受过ASCT,10例(20.41%)输注前接受过抗CD38单抗治疗;中位既往治疗线数为4。

721651802694453

ECOG 0-2和ECOG 3-4组之间的中位年龄、性别、中位诊断时间、DS分期、R-ISS分期、高危细胞遗传学特征、髓外状态、中位既往治疗线数、既往ASCT和既往CD38单抗治疗无显著差异。此外,在ECOG 0-2和ECOG 3-4组中,骨髓浆细胞的中位比例分别为22%和6.75%,浆细胞中BCMA的中位表达分别为48.06%和38.03%,两组之间无显著差异。ECOG 3-4体能状态较差的患者是由MM相关或不相关合并症导致。

ECOG 3-4分患者DS分期10%为Ⅱ期、90%为Ⅲ期,30%有髓外病变,平均血红蛋白82.6±24.3 g/L,多为中度贫血伴明显乏力。此外, ECOG为3-4的患者中50%发生骨痛,其中20%的患者在输注前发生骨折,60%的患者伴有周围神经病变。ECOG为3-4的患者自诊断的中位时间为3.2年,其中70%的患者接受过4线以上治疗。

开始清淋前进行的基线评估中,所有入组患者仍存在可测量的疾病。

安全性

体格检查、生命体征和实验室检查结果见表2。安全性分析中特别关注的不良事件包括CRS、感染、短期神经毒性、超过28天的长期神经毒性和发热性中性粒细胞减少。

19801651802694900

49例患者中,最常见的≥3级不良事件为血液系统不良事件,其中中性粒细胞减少48例(97.96%),贫血47例(95.92%),血小板减少40例(81.63%),白细胞减少49例(100%)。主要非血液学不良事件包括CRS 17例(34.69%)、发热37例(75.51%)、肺部感染14例(28.57%)、上呼吸道感染6例(12.24%)。研究未观察到神经毒性。

17例(34.69%)患者发生CRS,其中1级或2级14例(28.58%),3级3例(6.12%),无≥4级CRS。17例CRS患者至发作的中位时间为3天,中位持续时间为8天; 3级CRS至发作的中位时间为14天,中位持续时间为10天。

对于CRS患者,9例患者(52.94%)接受托珠单抗给药,中位启动治疗时间为输注后第7天,中位终止时间为第8天;3例患者接受地塞米松和甲泼尼龙给药。3例患者发生3级CRS,接受托珠单抗、地塞米松和甲泼尼龙治疗。

在ECOG 0-2和ECOG 3-4的患者组中,CRS的发生率分别为37.93%和30%,3级CRS的发生率分别为6.9%和5%,两组之间无显著差异。在ECOG 0-2的患者中,至CRS发作的中位时间为3天,中位持续时间为8天;至发生3级CRS的中位时间为12.5天,中位持续时间为14.5天。在ECOG为3-4的患者中,至CRS发作的中位时间为4.5天,中位持续时间为5天。

疗效

如图1所示,49例患者均随访≥1个月。最佳ORR为77%,47%的患者完全缓解(5例患者sCR,18例CR);15例患者持续缓解> 12个月,1例患者持续缓解> 38个月。至sCR/CR的中位时间为2个月。此外23%的患者PR/VGPR,其中1例持续缓解27个月。

19801651802695134

ECOG 0-2患者的ORR为79.31%(23/29),ECOG 3-4患者的ORR为75.0%(15/20),两组之间无显著差异。ECOG 0-2患者中14例达到sCR/CR,9例达到VGPR/PR;ECOG为3-4患者中9例达到sCR/CR,6例达到了VGPR/PR。

49例患者中17例CAR-T治疗后复发,其中5例患者缓解超过12个月(1例sCR 12个月后复发,1例CR 21个月后复发,1例CR 17个月后复发,1例VGPR 15个月后复发,1例PR 27个月后复发)。

在17例CRS患者中,11例达到CR,2例达到VGPR,3例达到PR,1例达到SD。

21例患者MRD阴性缓解,且最佳缓解前有患者中观察到早期MRD阴性。

整体患者的中位PFS为10个月,中位OS为29个月(图2)。ECOG 0-2患者和ECOG 3-4患者的中位PFS分别为15个月和4个月(P= 0.087,图2A),中位OS分别为未达到和10.5个月(P= 0.019,图2B)。

5301651802695342

药代动力学和药效学

至峰浓度(Cmax)的中位时间为11天,且28天后CAR-T细胞数量急剧下降。输注后6个月有21例患者持续存在CAR-T细胞,>12个月则有13例,20个月仍有6例持续可检测CAR-T细胞。

ECOG 0-2和ECOG 3-4患者在Cmax、AUC0–28d和中位至Cmax时间无显著差异。两组的IL-6 和IFN-γ均在输注后快速增加,且与3级CRS显著相关。

多数患者的细胞因子在28天恢复至基线水平,与CAR-T细胞扩增的药代动力学一致。

结论

HDS269B与其他BCMA CAR-T的疗效和安全性一致,尤其是在ECOG 3-4分的体能状态不佳RRMM患者中疗效和安全性较优,表明这部分患者仍可获益。

参考文献

Juan Du,et al.CAR-T cell therapy targeting B cell maturation antigen is effective for relapsed/refractory multiple myeloma, even cases with poor performance status.Am J Hematol . 2022 Apr 29. doi: 10.1002/ajh.26583.

本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
患者,CAR-T,治疗,ECOG,细胞

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!