研究报告 | 靶向Trop2的在研现状

前言

近日，科伦药业在Clinicaltrials.gov网站上登记了Trop2 ADC新药SKB264治疗二线失败或高于先前标准的不可切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌的3临床试验（NCT05347134）；至此，国内首款自主研发的Trop2 ADC正式进入3期临床阶段。

前不久，四川百利药业注射用BL-M02D1获批临床，适应症为晚期实体瘤。据悉BL-M02D1也是一款靶向Trop2的ADC药物，为百利药业申报的第2款ADC新药。

目前，国内已申报了多款Trop2-ADC新药，涉及的企业包括为百奥泰、多禧生物、科伦药业、云顶新耀、复旦张江、诗健生物/应世生物、恒瑞医药和百利药业等。

其中云顶新耀引进的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）在中国已处于3临床阶段。

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Trop2靶点介绍

Trop2是人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1 （M1S1），是由染色体1p32区域的Tacstd2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。Trop2属GA733蛋白家族，与上皮细胞黏附分子（EpCAM，又称Trop1、TACSTD1）有较高结构序列相似性，同源性达49%。人Trop2蛋白和小鼠Trop2蛋白胞质尾部序列均高度保守，仅存在3个氨基酸的差异，二者序列一致性为84%。

研究发现，Trop2高表达于多种肿瘤，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、口腔鳞癌、卵巢癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。

Trop2信号通路

研究发现，Trop2主要通过介导多条信号通路，比如通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用，促进肿瘤细胞生长、增殖和转移调控细胞增殖和凋亡等：

• 介导ERK-MAPK信号通路

ERK属于MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路的亚家族, 是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。Trop2表达使磷酸化的ERK1/2的水平上调，从而增加细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和细胞周期蛋白E(Cyclin E)的表达，进而介导细胞周期进程，参与肿瘤的增殖和转移。研究发现，在人胰腺导管上皮细胞和结直肠腺癌细胞中，Trop2的高表达能够激活ERK-MAPK信号通路。

• 介导IGF-1R信号通路

在肺癌细胞中，Trop2与胰岛素样生长因子1(IFG-1)形成复合物，从而激活下游的PIP2和Ca2+，调节胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号，减弱IGF-1R信号通路。在肿瘤微环境中，Trop2胞外段甲状腺球蛋白I型结构域与IFG-1结合形成复合物，阻断IFG-1和IFG-1R结合，抑制IGF-1R信号介导的β-catenin/slug等基因表达的激活，从而介导肿瘤细胞的增殖、迁移等过程。

• 通过PI3K/AKT信号通路促进肿瘤增殖

在卵巢癌等肿瘤中, Trop2高表达会激活PI3K/AKT信号通路, 促进肿瘤细胞系生长迁移。因此Trop2/PI3K/ AKT信号通路可能是癌症治疗干预的靶点之一。

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Trop2靶点药物研发进展

由于Trop2在多种实体瘤中广泛表达，又是位于细胞表面，能够被抗体有效识别，故靶向该靶点的药物研发主要以抗肿瘤抗体、ADC为主。据clinicaltrials.gov显示，目前全球开展50项Trop2疗法的临床试验，包括28种候选产品；适应症均为实体肿瘤。其中，仅有一款靶向Trop2的ADC获批上市。

Trop2在研地区分布

小结

作为广谱肿瘤标志物，Trop2未来市场前景广阔；吉利德于2020年以210亿美元收购Immunomedics获得的Trop2 ADC新药Trodelvy，2021年销售额高达3.8亿美元。聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等企业均深耕于Trop2 ADC，其中云顶新耀已递交上市申请，有望率先获批上市。

参考来源：

1.于群,苗庆芳.抗肿瘤药物靶点Trop2研究进展[J].中国医药生物技术,2018,13(04):353-357.

2.蒋小华,魏淑红.Trop2靶向药物在肿瘤治疗中的前景[J].中国细胞生物学学报,2020,42(07):1239-1246.

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4426947/