【论肿道麻】术前习惯性膳食纤维摄入与结直肠癌术后并发症的关系

在结直肠癌患者中，术后并发症与发病率和死亡率增加有关。膳食纤维摄入作为与肠道健康相关的可调节因素，有很多研究证明其对结直肠癌发生具有预防作用，但关于对结直肠癌患者预后影响的研究较少。2021年Dieuwertje等人在《JAMA Surgery》杂志上发表了一篇题为《Association of Habitual Preoperative Dietary Fiber Intake With Complications After Colorectal Cancer Surgery》的队列研究，旨在探讨结直肠癌术前膳食纤维摄入与术后并发症风险的关系，现简单介绍如下： 

研究背景  

手术切除是大多数结直肠癌 (CRC) 患者的主要治疗方式。肿瘤切除后，15%至50%的患者会出现严重并发症，如吻合口瘘、感染或肠梗阻。这些术后并发症会影响患者生活质量、住院时间、再入院率和死亡率。而且，CRC患者术后并发症的恢复还会增加资源使用和住院费用。

一些人口统计学和临床特征与CRC患者的术后并发症有关，如吸烟、男性、肥胖和合并症等。新的证据表明,肠道健康受损可增加术后并发症的风险，作为一种与肠道健康相关的可改变因素，特别感兴趣的是膳食纤维摄入与胃肠道术后并发症风险的关系。

膳食纤维代表低聚糖和多糖类物质，在胃肠道中抵抗人体酶的降解。其细菌发酵主要发生在结肠，并产生宿主可用的代谢产物，如短链脂肪酸(SCFAs)。除了这些代谢产物，膳食纤维对健康的积极作用还包括粪便膨胀、对转运时间的影响及其他尚未证实的机制。早期对模型物种的研究表明，纤维摄入不足导致粘膜屏障受损，病原菌易感性增强。这两种现象都被认为与CRC患者术后并发症的发病机制有关。

迄今为止，膳食纤维摄入量尚未在多模式的康复方案中得到广泛的考虑，例如《术后加速康复指南》，主要侧重于通过蛋白质和能量摄入以及特定的维生素和矿物质来预防营养不良。因此，本研究旨在探讨I-IV期CRC患者术前习惯性膳食纤维摄入量与术后并发症风险之间的关联，同时考虑潜在的混杂因素。

研究方法  

患者  

该队列研究的数据来自结直肠纵向观察研究的营养和生活方式因素(COLON)研究。COLON研究是一项前瞻性队列研究，旨在研究饮食和其他生活方式因素与CRC患者临床结局的关系。荷兰的11家医院在确诊后和手术前直接招募任何阶段癌症的成年患者（年龄≥18岁），排除不讲荷兰语、有CRC或肠切除术史、诊断为炎症性肠病、遗传性CRC或有精神健康状况妨碍完成研究问卷的患者。

研究纳入了2010年8月至2017年12月期间招募的1641名患者，这些患者在分析时已完成与临床数据库的链接（图1）。0期患者(n=3)和未接受手术的患者(n=12)被排除。接受非择期手术(n=15)、经肛手术(n=13)、腹腔热灌注化疗(n=4)或纤维摄入数据缺失(n=125)的患者被排除。结果数据缺失的患者（任意并发症n=70，手术并发症n=12，吻合口漏n=13）被排除，最终纳入1399例患者。

图1 择期行腹部肿瘤切除术的结直肠癌患者流程图

膳食纤维摄入  

通过诊断后不久完成的自填半定量204项食物频率问卷(FFQ)收集诊断前1个月的习惯性膳食摄入数据。根据2011年荷兰食物成分表中相关项目的摄入频率、份数和标准份数计算膳食纤维总摄入量。为了进一步探索不同的纤维来源，分别分析了水果、蔬菜、谷物、全谷物和精粮中纤维的摄入量，因为这些是该人群的主要纤维来源。

临床结局  

疾病特征和临床结局数据来自荷兰结直肠审计，报告术后几天内并发症的发生情况。本研究考虑的临床结局为术后任何或手术并发症和吻合口瘘。任何并发症包括手术并发症和其他（如肺、神经、心血管等）术后并发症。手术并发症包括手术部位感染、吻合口瘘和术后肠梗阻等。吻合口瘘仅在吻合患者（n=1250）中考虑，定义为手术后30天内需要再次干预的吻合口瘘。肿瘤分期、ASA分级、手术方式和其他治疗特征也从荷兰结直肠审计中获得。

描述性数据和协变量  

通过诊断时完成的问卷获得一般和生活方式因素的补充信息。根据患者报告的体重和身高计算体重指数。吸烟状态被定义为目前、以前或从未吸烟。经验证的增进健康体力活动简表（SQUASH）用于评估患者进行中、高强度体力活动的时间。

研究结果  

分析了2019年12月至2020年9月之间的数据，用中位数和四分位范围(IQRs)或数字和百分比描述患者的特征，使用Logistic回归分析评估纤维摄入量与术后并发症风险之间的关系。根据性别、肿瘤部位和纤维来源分层进行补充分析。本研究共纳入1399例患者（图1），完成FFQ至手术的中位时间为8d（IQR,2-17d）。患者中位年龄为66岁（IQR,61-72岁），男性896例（64%），诊断结肠癌956例（68%），直肠癌443例（32%）（表1）。习惯性纤维摄入量中位数为19.6g/d（IQR,15.8-24.2g/d），125例（9%）患者坚持国家推荐的膳食纤维摄入量（≥3.4g/MJ）。397例(28%)患者发生术后任何并发症，235例(17%)发生手术并发症，67例(5%)发生吻合口瘘。

与手术后30天内未发生并发症的患者（n=1002）相比，发生任何并发症的患者（n = 397）更多的是男性（279 [70%] vs 617[62%]），目前吸烟（63[16%] vs 88[9%]），诊断直肠癌（172[43%] vs 271[27%]），接受新辅助治疗（134[34%] vs 201[20%]）和ASA分级Ⅲ或Ⅳ级（75[19%] vs 89[9%]）。有并发症的患者也更多地在术中接受造口术（170[44%] vs 229 [23%]），更多地被送入重症监护室（88[23%] vs 17[2%]），且住院时间更长（中位数，11d[IQR,7-18d]vs 5d[IQR,4-7d]）（表1）。

表1 研究人群术后并发症发生的特点

与纤维摄入量最低(T1)的患者(n=466)相比，纤维摄入量最高(T3)的患者(n=466)更多见于男性（326[70%] vs 272[58%]），较少目前吸烟（40[9%] vs 66[14%]），更高的能量摄入（中位数，2222 kcal/d[IQR,1966-2580 kcal/d] vs 1439 kcal/d [IQR,1235-1655 kcal/d])，更多的体力活动（中位数，870分钟/周 [IQR,480-1418分钟/周] vs 450分钟/周[IQR,240-888分钟/周]）。纤维摄入量最高的患者术后任何并发症发生率也较低（117[25%] vs 151[32%]）。

在调整后的logistic回归分析中，较高的膳食纤维摄入量(10g/d)与任何并发症（OR,0.75;95%CI,0.62-0.92）和手术并发症（OR,0.76;95%CI,0.60-0.97）的风险较低显著相关。对于吻合口患者，纤维摄入量与吻合口瘘（OR,0.97;95% CI,0.66-1.43）的发生无关（表2）。

表2 术前习惯性膳食纤维摄入量与术后并发症的关系

在分层分析中，较高的膳食纤维摄入量与女性术后并发症风险较低相关（OR,0.64;95% CI,0.44-0.94），而与男性无关（OR,0.79;95% CI,0.63-1.01）（P =0.28）。在肿瘤部位分层分析中，膳食纤维摄入量与结肠癌患者发生任何并发症的风险无关（OR,0.78;95%CI，0.61-1.01），而与直肠癌患者发生任何并发症的风险有关（OR，0.71;95% CI,0.51-0.98）（交互作用P =0.89）（表3）。

表3 膳食纤维摄入量与术后并发症之间关系的分层分析

在敏感性分析中，排除Ⅳ期或肿瘤分期不明的患者(n=87)、有造口或造口状态不明的患者 (n=419)、术前超过30天或术后不到14天完成FFQ或完成日期不明的患者(n=280)，接受新辅助治疗的患者(n=335)，与主要分析相比结果无明显变化。与主要分析相比，在敏感性分析中考虑到能量调整的纤维摄入量并没有大幅度改变效应估计，尽管较高的纤维摄入量与任何并发症(OR,0.76;95%CI,0.57-1.02)和手术并发症(OR,0.73;95%CI,0.51-1.03)之间不再显著关联。

为了进一步探讨不同来源纤维的潜在相关性，研究人员还对该人群主要膳食纤维来源（谷类、精粮、全谷类、水果和蔬菜纤维）规定的膳食纤维摄入量（现在增加1g/d）进行了主要分析。结果表明从蔬菜中摄入的纤维对于任何并发症（OR，0.90；95% CI，0.83-0.99）和手术并发症（OR，0.87；95% CI，0.78-0.97）相关性最强（图2）。

图2 不同来源纤维摄入与术后并发症风险的关系

讨论  

据作者所知，这是首项研究显示，术前较高的习惯性膳食纤维摄入量与CRC患者发生任何或手术并发症的风险较低有关，吻合患者膳食纤维摄入量与吻合口瘘发生风险无关。尽管男女风险估计差异相对较小，较高的膳食纤维摄入量与女性术后发生任何并发症的风险较低有关，而与男性无关。蔬菜纤维与任何并发症或手术并发症呈负相关。

关于习惯性和术前膳食纤维摄入量与术后预后关系的文献很少。Berstad等比较了有（n=29）和无（n=71）术后并发症的CRC患者，未观察到每日纤维摄入量（2.7g/MJ vs 2.8g/MJ) 或遵从推荐的纤维摄入量 (≥3g/MJ)的患者比例（35% vs 31%）的差异。然而，该研究是基于一个相对较小的人群，分析没有调整相关的混杂因素。此外，与本研究的人群相比，该人群对推荐的纤维摄入量遵从程度更高。与美国和其他几个欧洲国家相似，荷兰的纤维摄入量相对较低（中位数，成人20.8g/d），在本研究中,只有9%的患者遵守国家建议的摄入量。

虽然纤维在维持肠道健康方面的经典作用被认为是可信的，但纤维摄入可能与术后并发症相关的机制尚不清楚。肠道微生物群反映了肠道健康的一个方面，被认为会影响术后恢复和并发症的风险，并可能介导观察到的纤维摄入量的关联。

尽管性别与膳食纤维摄入量之间没有明显的交互作用，但作者观察到纤维摄入量与女性并发症风险之间存在关联，而与男性没有关联。在啮齿类动物模型中，膳食纤维的摄入以性别特异性方式影响微生物群组成、SCFA产生和免疫参数。一些假说虽然是推测性的，但可能解释了本研究的发现，在人体和动物研究中，较高的纤维摄入量与循环雌激素浓度降低和粪便雌激素排泄增加有关。膳食纤维可以结合从胃肠道胆汁中释放的雌激素，从而通过中断肠肝循环来阻止重吸收。虽然这一现象的生物学和临床意义尚不清楚，但研究表明雌激素可能促进创面愈合和改善灌注。另一种解释可能是，一般来说，与男性相比，女性更倾向于摄入相对较多的水果和蔬菜，较少的谷物或谷物制品。这些不同来源的膳食纤维在溶解性、发酵性或粘度方面可能不同，因此在结肠中可能具有不同的膨胀效应、细菌发酵或吸收能力。本研究发现蔬菜纤维最强关联的观察支持了这一假设。

本研究发现纤维摄入量与吻合口瘘风险之间无明显关联，这与先前一项临床前研究相矛盾，该研究表明，与西式饮食（低纤维、高脂肪）相比，高纤维低脂饮食导致吻合口瘘的风险降低。这项动物研究中的影响是否归因于膳食纤维、脂肪或两者皆有，尚不清楚。再加上缺乏膳食纤维的西式饮食，而不是像人类那样摄入适量纤维，这可能解释了与本研究结果的差异。此外，吻合口瘘患者比例相对较低（5%），可能是本研究未能发现两者之间关联的原因。

优势和局限性  

本研究的优势包括暴露评估的前瞻性设计和时机选择，这与康复前的观点相关。此外，据研究者所知，这是第一项专门关注习惯性纤维摄入与CRC手术治疗后并发症关系的研究，该研究综合考虑了饮食、其他生活方式和临床因素。

本研究的局限性包括事件数不多，尤其是手术并发症和吻合口瘘，这限制了对这些结果进行分层和敏感性分析的统计能力。基于这一点，并考虑到数据的性质，无法区分除吻合口瘘以外的具体类型的手术并发症。其次，研究关注反映诊断前4周的习惯性膳食纤维摄入量。患者可能在诊断后和手术前已经改变了饮食习惯，尽管之前对该队列患者诊断后生活方式改变的研究显示，情况可能并非如此。由于完成FFQ到手术的中位时间只有8d（IQR，2-17d），因此膳食纤维摄入量的变化不太可能对研究结果产生实质性影响。第三，对于某些患者，暴露（纤维摄入量，n=125）或结局（并发症，n=70）的数据缺失。然而，这些患者在社会人口学特征和癌症分期方面与研究人群并无显著差异。此外，尽管研究者仔细考虑了多种临床、营养和其他生活方式因素，但不能排除研究的观察性设计所固有的残留混杂的可能性。值得注意的是，使用残差法进行的能量调整使观察到的关联在统计意义上略有衰减，尽管与主要分析相比，效果估计仍然相似。在其他关于膳食纤维的研究中也观察到了这种现象。能量调整后计算的95%CI更宽可能反映了过度调整或不必要的调整。从生物学角度考虑，研究者认为绝对膳食纤维摄入量比相对摄入量更相关，因为实际通过胃肠道的纤维量对生物学事件可能更重要。基于这些原因，该研究的结论主要基于非能量调整模型。

“论肿道麻”述评

结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，其临床诊疗一直备受关注。目前已证实饮食习惯、吸烟、肥胖和糖尿病是结直肠癌的重要危险因素。手术治疗是结直肠癌的主要治疗手段，肿瘤切除后约15%至50%的患者会出现严重并发症，影响患者的恢复质量及增加医疗成本。

膳食纤维是能够抵抗胃肠道中酶类降解的糖类物质，其降解产物对调节肠道菌群有着显著疗效。流行病学研究也证实，饮食结构和肿瘤的发生率及死亡率密切相关，关于饮食结构对接受手术治疗的癌症患者术后并发症的研究较少。在这项队列研究中，术前较高的习惯性膳食纤维摄入量与CRC患者发生术后任何或手术并发症的风险较低相关。研究结果提示，提高术前膳食纤维摄入量可能是今后CRC手术患者康复方案的考虑因素。似乎还需要进一步的干预研究来证实在诊断和手术之间增加膳食纤维摄入量的可行性和临床相关性。

然而膳食纤维种类繁多，并非所有膳食纤维都对机体有益，目前对于手术患者膳食纤维的摄入并没有明确的指南或推荐方案。且肿瘤患者的预后是一个多因素共同作用的过程，因此仍需要更深入全面的研究，进一步明确膳食纤维对于肿瘤患者预后的影响。

编译：徐晴；述评：徐江慧

审核：张军，缪长虹 

参考文献：   Association of Habitual Preoperative Dietary Fiber Intake With Complications After Colorectal Cancer Surgery. Kok DE, Arron MNN, Huibregtse T, et al. JAMA Surg. 2021 Jun;156(9):827-835. doi: 10.1001/jamasurg.2021.2311. Epub 2021 Jun 16.  

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。  

最后3个名额｜临床科研训练营招生进行中…月均1篇SCI牛文全亲讲！