CAR-T细胞疗法研究进展(2)

2022
05/04

+
分享
评论
蔡绮纯肿瘤免疫治疗科普
A-
A+

编者按:随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展,每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此,以鼓励我们的患者——抗癌路上,有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战,并且不断取得新的胜利。

1、靶向肿瘤内皮细胞的CAR

要杀灭实体瘤中的肿瘤细胞,CAR-T细胞必须穿过血管屏障,才能进入实体瘤内部。然而,肿瘤细胞分泌的促血管生成分子,会破坏内皮粘附因子的表达,导致T细胞无法浸润到实体瘤内部。为了解决这个问题,研究者改变CAR-T细胞的靶向,使CAR-T细胞从靶向肿瘤抗原改为靶向肿瘤内皮细胞。这样做的好处是,CAR-T细胞不用进入到实体瘤内部,就能直接杀伤肿瘤内皮细胞,并由于每个肿瘤内皮细胞支持着50-100个肿瘤细胞的生存,因此肿瘤内皮细胞的死亡会引发一连串的肿瘤细胞死亡,这是“擒贼先擒王”的意思。格拉达等人创造了一种靶向治疗内皮细胞的CAR,具有两个不同的单链抗体结构域,通过一个串联的间隔物连接在一起,提高了CAR-T细胞在体内的持久性和抗肿瘤效果。

2、快速制造CAR-T细胞

CAR-T细胞的制造,通常需要5天以上的时间,具体步骤包括激活、病毒转导和体外扩增。这个过程会导致CAR-T细胞的渐进性分化和相关抗白血病活性的丧失。Ghassemi等人研发出了CAR-T细胞的快速制造方法,不需要T细胞的激活或体外扩增,可以在24小时内从外周血中获得功能性CAR-T细胞。在人类白血病的小鼠异种移植模型中,运用该方法制造的CAR-T细胞在体内的抗白血病活性高于使用标准方案生产的激活的CAR-T细胞。CAR-T细胞的快速制造可以降低生产成本,拓宽其适用性。

3. GD2-CAR-T细胞治疗儿童脑胶质瘤

弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)和其他H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)是儿童中枢神经系统常见的致死性肿瘤。确诊后的平均预期寿命为10个月,5年存活率不到1%。目前,姑息放疗是唯一确定的治疗方法。

Majzner等采用靶向H3K27M突变的CAR-T细胞来治疗脑胶质瘤。1期临床试验有4位患者参加,剂量水平为1(1e6 GD2-CAR T细胞/kg静脉注射)。4名患者中有3名获得临床和放射学益处。这项临床试验将继续使用GD2-CAR-T细胞疗法治疗H3K27M+DIPG和脊髓DMG患者,以确定最佳剂量、路线和计划,并确定疗效。

4. 获得缓解的基因组特征

针对CD19的CAR-T细胞免疫治疗中,复发和缺乏反应是一些患者面临的困境。Shao等人应用综合的生物信息学方法,研究临床中获得缓解的相关基因组特征。结果显示:1、完全应答者骨髓微环境中的趋化因子、白细胞介素相关途径活性较高,而未完全应答者细胞周期检查点相关途径活性较高。2、当CD19-CAR-T细胞表达较不成熟的T细胞表型时,如Tscm表型,有较好的临床结果。当CD19-CAR-T细胞表型成熟,且表达免疫检查点/耗竭标物,如PD-1、TIMP-3和LAG-3时,临床疗效较差。3、血液生物标记物与CAR-T细胞临床结果相关。治疗前后循环髓系来源抑制细胞(MDSC)水平低的患者有较好的临床反应。具有Th1型免疫反应标记物的患者也有较好的临床结果。乳酸脱氢酶(LDH)水平升高与不良结局相关,LDH水平高、血小板计数低的患者预后较差。

5. 逆转CAR-T细胞治疗后的T细胞耗竭

Elise等发现,抗PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(派姆单抗)可以逆转CAR-T细胞治疗后的T细胞耗竭。对12例难治性/复发B细胞淋巴瘤进行每3周静脉注射帕博利珠单抗200毫克治疗。从CAR-T细胞输注到第一次注射帕博利珠单抗的中位时间为3.3个月(0.4-42.8个月),治疗后12名患者中有4名(33%)临床受益:1例完全缓解,2例部分缓解,1名患者病情稳定。使用CyTOF的深度免疫分析显示,临床应答者的CAR-T细胞活化和增殖增加,T细胞耗竭减少。

 6. CAR-T治疗胃癌的尝试

Claudin 18.2是蛋白质的一部分,其作用是调节分子在细胞间的运动,仅在胃中有特异表达,被证明是一个很有前途的靶点。因为它不仅在癌症中高表达,而且由于它嵌入在胃粘膜中,使得治疗时不会误伤健康组织。以Claudin 18.2为靶点的CAR-T治疗刚刚起步。CARsgen公司提供的临床前数据表明,他们的CAR-T细胞疗法能有效地针对claudin18.2阳性患者来源的异种胃癌模型,且没有毒性。这种疗法已经进入1期临床试验,目前正在中国(NCT04581473)和美国(NCT04404595)的胃癌和胰腺癌患者身上进行测试。

参考文献

1、Parvin Akbari, Afroditi Katsarou, Roxanna Daghighian, Lotte W.H.G. van Mil, Elisabeth J.M. Huijbers, Arjan W. Griffioen, Judy R. van Beijnum, Directing CAR T cells towards the tumor vasculature for the treatment of solid tumors, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2022, 188701, ISSN 0304-419X, https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188701.

2、Ghassemi, S., Durgin, J.S., Nunez-Cruz, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat Biomed Eng 6, 118–128 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00842-6

3、Majzner, R.G., Ramakrishna, S., Yeom, K.W. et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04489-4

4、Shao, L., Iyer, A., Zhao, Y. et al. Identification of genomic signatures in bone marrow associated with clinical response of CD19 CAR T-cell therapy. Sci Rep 12, 2830 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-06830-3

5、Elise A. Chong, Cécile Alanio, Jakub Svoboda, Sunita D. Nasta, Daniel J. Landsburg, Simon F. Lacey, Marco Ruella, Siddharth Bhattacharyya, E. John Wherry, Stephen J. Schuster. Pembrolizumbab for B-cell lymphomas relapsing after or refractory to CD19-directed CAR T-cell therapy, Bolld (2022) 139 (7): 1026–1038. https://doi.org/10.1182/blood.2021012634

6、Ross E Staudt a, Robert D Carlson a, and Adam E Snook,Targeting gastrointestinal cancers with chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy,CANCER BIOLOGY & THERAPY,2022, VOL. 23, NO. 1, 127–133. https://doi.org/10.1080/15384047.2022.2033057

本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
细胞,CAR-T,患者,治疗,临床

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!