【肾世图卷】ADPKD的肾外表现

常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)是肾脏疾病中最常见的遗传疾病，累及约1/1000到1/2500的个体中

 ADPKD主要影响肾脏，伴随着多个囊肿的进行性发作和生长，置换和破坏邻近的肾实质，最终导致约50%的病例出现终末期肾病

 ADPKD占终末期肾病病因的8%至10%

图示ADPKD囊肿形成的示意图。基因缺陷导致异常的基因转录、细胞增殖和离子分泌，从而形成充满液体的囊肿。随着囊肿从单个肾单位中膨胀出来，其共同作用导致正常肾实质的移位，造成功能能力降低，充满囊肿的肾脏形成

 Pkd1和Pkd2基因分别编码多囊蛋白-1 (polycystin-1, PC1)和多囊蛋白-2 (polycystin-2, PC2)。约85%的ADPKD病例归因于Pkd1的突变，而其余病大多为Pkd2突变，以及GANAB、DNAJB11和最近发现的IFT140????

 除了肾脏表现，ADPKD还可导致多种肾外表现，特别是涉及肝脏、消化道和心血管系统????

01

心血管并发症

???? 心脏表现，包括高血压、左心室肥厚、心包积液和心脏瓣膜异常，在ADPKD患者中高比例存在????

 ADPKD患者的死亡率比普通人群高1.6至3.2倍，心脏相关死亡是最常见的死亡原因????

在肾上皮细胞中，与ADPKD基因相关的多囊蛋白1和2构成复合物，位于细胞膜上，主要位于初级纤毛中，调节Ca2+流入和细胞信号传导，有助于细胞适应尿液流动????

 多囊蛋白存在于脉管系统和心脏的大多数细胞中。越来越多的证据表明，心血管水平存在异常，多囊蛋白是ADPKD中心血管疾病表现的主要因素之一

    ✔ 具有异常多囊蛋白复合物的内皮细胞释放NO减少，导致流量介导的血管舒张张力下降????

    ✔ 血管平滑肌细胞中的多囊蛋白异常导致动脉压力感应下降????

图示ADPKD心血管疾病潜在机制的总结

1

高血压

 对ADPKD中高血压认识始于20世纪初。1916年，Braasch报道了72%的ADPKD患者患有高血压

患有ADPKD的患者，高血压与ESKD的进展相关????，且与一般人群的情况一样，与心血管发病率和死亡率相关

 ADPKD患者的高血压发病年龄比一般人群早得多，平均高血压诊断年龄为30岁????

 50-70%的患者在观察到肾小球滤过率显著降低之前就发生了高血压。除了GFR降低之外，其他因素也会增加ADPKD的血压

① 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用

✔ 由于囊肿扩大和局部肾缺血而激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在ADPKD的高血压发展中具有重要作用

    ▪ ADPKD患者的肾切除标本免疫组织化学研究显示肾小球旁器官的肾素分泌细胞增生????，表明存在RAAS的慢性刺激

    ▪ ADPKD患者的囊肿囊液中发现了高水平的肾素

    ▪ RAAS的其他成分，包括血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素II受体和血管紧张素II肽也存在于ADPKD肾脏的囊肿和扩张小管中

② 其他因素

✔  ADPKD高血压患者的肌肉交感神经活动都会增加，表明交感神经过度活跃是高血压发病机制之一

图示ADPKD中高血压的潜在发病机制

控制血压

    ✔ ADPKD患者血压多为1级或2级，除了生活方式措施以充分控制血压外，通常只需要1或2种抗高血压药物，RAAS抑制剂为首选

    ✔ 根据 HALT-A临床实验的结果，对于ADPKD患者，SBP目标值为95-110mmHg可能比120-130mmHg的益处更大

????图示低血压目标可显著降低ADPKD患者的蛋白尿和左心室质量指数

    ✔ HALT-A表明对患有CKD1至2期且没有其他明显合并症的年轻ADPKD患者中，如果可以耐受，严格控制血压(SBP95-110/DBP60-75mmHg)是安全且可能是有益的

    ✔ HALT-B试验表明，ACEi单药治疗足以控制大多数ADPKD和3期CKD患者的血压。添加ARB并没有带来额外的好处

    ✔ 与RAASi相比，在小型研究和亚组分析中，Ca通道阻滞剂对eGFR斜率和白蛋白尿的影响较小，因此不是ADPKD中的首选抗高血压药物

????表总结了成人ADPKD高血压的优化管理

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左心室肥大(LVH)

48%的有高血压的ADPKD患者存在左心室肥大

左心室质量指数(LVMI)增加与患者的肾脏和整体预后不良有关

 研究也报道了血压正常的ADPKD患者的LVMI增加

 ADPKD患者存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗与LVH之间存在关联，独立于已知会增加LVMI的其他因素，如年龄、体重、收缩压和白蛋白尿

ACE基因(D/D基因型)的缺失/缺失多态性与原发性高血压或2型糖尿病患者的LVMI增加之间存在关联，对ADPKD患者的影响存在争议

3

心脏瓣膜异常

 在ADPKD患者中很常见

 在一项对62名患有这种疾病的患者进行的回顾性和前瞻性研究中，发现18%的患者和27%的尸检的患者有一种或多种心血管异常

 主动脉根部、瓣环、瓣膜和二尖瓣的缺陷是主要的异常瓣膜

02

动脉瘤

约6%无家族史的ADPKD患者和约20%有家族史的患者检测到无症状颅内动脉瘤。相比之下，普通人群中动脉瘤的发生率为1-2%

患病率随着年龄的增长而增加

有家族史的脑动脉瘤的患病率会增加，这反映了修饰基因的共同遗传倾向

表示无症状ADPKD患者的脑动脉瘤的患病率

动脉瘤破裂很大程度上取决于动脉瘤的大小和定位

 ADPKD患者动脉瘤破裂的发生率约为普通人群的5倍。鉴于ADPKD人群中动脉瘤的患病率增加了5倍，这表明ADPKD患者的动脉瘤破裂风险与普通人群相当

 对ADPKD中颅内动脉瘤的系统筛查存在争议。指南目前并不推荐所有患有ADPKD的患者，但在某些高风险人群中建议筛查

表示颅内动脉瘤的筛查注意事项

 无钆增强的time of flight MRI是识别ADPKD脑动脉瘤的首选筛查方法

 鉴于手术并发症的高发生率，对已识别动脉瘤的治疗或保守随访必须谨慎、个体化，并在个性化的多学科环境中决定

 在ADPKD中，颅外动脉(包括升主动脉和降主动脉)的动脉瘤患病率也较普通人群增加

 动脉瘤的机制包括血管平滑肌细胞中的信号传导中断和由于多囊蛋白缺乏导致的动脉结构完整性异常

03

肝脏囊肿

 ADPKD患者肝囊肿的患病率高达80%

囊肿起源于胆管上皮。囊肿的大小和数量随着年龄的增长而增加

 女性往往有更多的囊肿，且怀孕和使用雌激素会增加囊肿的大小和数量

早期研究认为肝囊肿大小的增加与肾脏疾病的严重程度联系起来。但在调整年龄后，肝囊肿体积和总肾脏体积之间没有相关性

 ADPKD的肝脏受累一般不会导致肝功能障碍

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胰腺囊肿

ADPKD患者的胰腺囊性受累约为10%

 胰腺囊肿与年龄增长、女性性别和PKD1突变有关

 胰腺受累通常是良性的，没有内分泌或外分泌功能障碍的报告

 主胰管的囊性压缩会导致慢性胰腺炎

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中枢神经系统囊肿

 蛛网膜囊肿是一种良性结构，在8%的ADPKD患者中发现，而在非ADPKD匹配的对照组中这一比例为0.8%

囊肿与慢性硬膜下血肿的风险增加有关

 由于蛛网膜囊肿生长缓慢，很少与硬膜下血肿相关，因此无需进行筛查和随访检查

脊髓脑膜囊肿也有报道，总体患病率较低(<2%)

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其他

除了以上介绍的几类肾外表现，ADPKD还存在其他肾外表现，包括结肠憩室，腹疝，支气管扩张，疼痛等

表示ADPKD的多种肾外表现以及特定人群的患病率和筛查建议

ADPKD是一种全身性疾病，其临床表现不仅仅局限于肾脏，可累及多个肾外组织

多囊蛋白的多种功能可能与ADPKD的各种表型相关，但具体机制仍然不清

未来侧重于基因筛查研究和突变分析的研究可能会提供额外的洞察力和筛查方法

Ref

1 J Cell Biol. 2010 Nov 15;191(4):701-10

2 Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):247-54

3 Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):919-935

4 Nature Reviews Nephrology volume 6, pages530–538 (2010)

5 Nature Reviews Nephrology volume 5, pages221–228 (2009)

6 Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 29, Issue suppl_4, September 2014, Pages iv15–iv25

7 Kidney International, Vol. 64 (2003), pp. 1792–1799

8 Kidney Int. 33, 1084–1090 (1988)

9 Kidney International (2015) 87, 465–472

10 Cell. 2009 Oct 30;139(3):587-96

11 N Engl J Med 2014;371:2255-66

12 Kidney Int. 2015 Jul;88(1):17-27

13 Nature Reviews Nephrology volume 11, pages589–598 (2015)

14 Kidney Int Rep. 2019 Dec 21;5(4):396-406

15 Clin Nephrol. 2001 Sep;56(3):211-20

16 https://ckd-ce.com/adpkd1/

by 肾世风云 · 钟钟

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