lancet关于氨甲环酸的吐槽

前几天NEJM刚刚出了篇关于氨甲环酸在非心脏手术中的应用，老李飞麻也做了报道和自己的理解，在最后也发了一顿牢骚五年三登NEJM的神药，国内没多少科室在用 。

设想，这周lancet的一篇评论也提到了氨甲环酸在临床应用中所遇到的偏见，作者是2010年CRASH-2研究的主持人，他的发言更具权威性。

现将全文编译如下：

美国创伤患者氨甲环酸的使用：拯救生命的偏见？ 

CR ASH-2临床试验结果公布于2010年6月份，我们的全球合作团队将来自40个国家274家医院的20211名创伤患者接受氨甲环酸或安慰剂治疗。 及时的氨甲环酸治疗减少了近三分之一的出血死亡，而且没有任何副作用。 我们估计广泛使用氨甲环酸后可以每年在美国预防12万例出血，挽救3500例患者生命。 在2010年出版的几周内，英国军队使用氨甲环酸治疗战场创伤。2010年，阿富汗战争处于最糟糕的时期，数千名平民因暴力和受伤而死亡。2010年对美国军队来说也是灾难性的一年，496名士兵在这场战争中丧生。但美国军队在采用氨甲环酸方面进展缓慢。也许他们不愿意使用氨甲环酸，由于他们在使用重组因子VIIa时疗效较差。从2003年到2009年，美国陆军使用重组因子VIIa治疗战斗伤。然而，2009年和2010年的系统评价显示，死亡率没有降低伤者出血量，且有更多的血栓副作用，并导致其中一些患者截肢。2011年，重组因子VIIa的制造商诺和诺德同意向美国政府支付2500万美元，以解决其因非法推广该药物而产生的责任。直到2011年9月，美国战术战斗伤亡护理委员会才批准使用氨甲环酸治疗战斗伤。 

当然，决定性的数据不是来自CRASH-2研究，而是来自MATTERS研究。MATTERS研究是在阿富汗Bastion营地军事基地进行的一项小型队列研究。该研究表明，服用氨甲环酸的伤亡者死亡率降低，而且他们的伤势比未使用氨甲环酸的人更严重。由于存在混杂风险，队列研究不是评估治疗效果的最佳方法，但数据来自美国士兵，这似乎对委员会具有决定性意义。尽管MATTERS研究有效，但终归是队列研究，而CRASH-2试验是随机的，具有良好的分配隐蔽性，且为安慰剂对照，规模较大。但主要的批评不是CRASH-2试验是如何进行的，而是在哪里进行的。 

在CRASH研究中总共在哥伦比亚招募了20111中的2940人。根据WHO 2000年报告，哥伦比亚当时拥有世界上第22个最高效的医疗体系，领先于美国和澳大利亚。然而，美国国防部出血和复苏研究与发展指导委员会指出，CRASH-2试验“几乎完全在发展中国家进行”，而且“只有1.4%的患者使用创伤复苏和包括血液成分在内的所有疗法的治疗规范。”Gruen等还质疑氨甲环酸对“按照现代创伤护理标准治疗的患者”的疗效，在一篇社论中评论说，“CRASH-2中只有不到2%的患者在常规提供快速获取血液制品、损伤控制手术和血管造影以及高级重症监护的国家接受治疗。” 创伤救治存在国际差异，但这并不意味着一种环境的结果不能应用于另一种环境。为了概括结果，需要考虑治疗的效果以及可能相关的因素。氨甲环酸通过抑制血栓的分解来减少出血。我们已经在2012年发现氨甲环酸在四大洲减少出血死亡的程度相似。为什么在美国或澳大利亚，预期效果会有所不同？

CRASH-2试验发表后，我们将研究结果通知了FDA，并将整个试验数据库发送给他们进行分析。FDA对数据没有表示担忧。美国卫生与公共服务部建议，一种有效的方法是在美国相关专业组织中推广氨甲环酸治疗创伤的使用，以便促使氨甲环酸生产商辉瑞将创伤纳入适应症列表。

2011年，通过通信和会议，我们试图说服辉瑞改变适应症列表，但没有。 2020年，STAAMP试验发表； 这是美国多发伤患者首次使用氨甲环酸，在纳入的927例患者中，接受氨甲环酸治疗的患者中受伤一月后有8.1%死亡，而安慰剂组为9.9%，减少18%。 在CRASH-2试验中氨甲环酸组一个月内有12.1%的患者死亡，而安慰剂组有14.3%的患者死亡，减少了 15%。 我们认为STAAMP试验证实了CRASH-2的结果。

 但STAAMP试验得出结论：“与安慰剂相比，院前服用氨甲环酸并没有降低该人群的30天死亡率。 ”可，没有显著差异并不等于没有差异。STAAMP试验规模较小，但如果将无显著性的结果结合到所有大型创伤试验的荟萃分析中时，它们可以强化氨甲环酸拯救生命的结论。 是什么阻碍了氨甲环酸在美国的应用？原因尚不确定，但我们可以提出问题。随机试验表明，将研究背景从高收入国家改为低收入国家会导致证据的感知强度和推荐机会下降。一项涉及内部关联测试的研究表明，医生总是将高收入国家开展的研究与“好”联系起来，将低收入国家开展的研究与“坏”联系起来。

偏见是问题的一部分吗？对国际试验的解释是否反映了对在高收入国家之外进行的研究的歧视或偏见态度，这些研究会对试验的实施产生不利影响？

自2010年以来，美国许多创伤患者可能已经不必要地死亡。FDA和辉瑞必须通过审查临床试验证据，并在氨甲环酸适应症列表中增加创伤来显示领导力。

我们已经看到，药物监管机构可以在他们愿意的时候为公众利益采取行动，例如欧洲药物管理局（European Medicines Agency）批准在吸氧或机械通气的2019冠状病毒疾病患者中使用地塞米松。 CRASH-2数据集可公开获取，这是来自世界各地参与的医生和患者的礼物。 

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