CD19 CAR T治疗B-ALL,输注前因素可影响复发模式

2022
05/03

+
分享
评论
聊聊血液
A-
A+

目前关于CD19-CAR后B-ALL复发风险因素与每种特定复发表型关系的信息有限。

B-ALL    

尽管CD19CAR T在B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)获得了非常高的缓解率,但复发仍然是重点问题。影响CD19 CAR T患者复发风险的因素越来越明确,包括疾病负荷、缓解深度、CD19-CAR结构和功能性CD19-CAR持续性等。总的来说,预测CD19 CAR T治疗后复发,对于改善患者治疗策略和总生存期至关重要。

CAR T治疗后复发的免疫表型主要分为三种主要模式: CD19维持 (CD19阳性,CD19pos)、CD19丢失(CD19阴性,CD19neg)和从淋巴表型系别转化(lineage switch,LS)为髓系表型(图1A)。

 99301651554216276

CD19pos复发通常意味着功能性CD19-CAR T丧失,从而导致疾病复发,而CD19 neg复发有多种潜在机制,其中基因组变化,如获得剪接变异体或异质性CAR T输注前人群,是CD19 neg复发的主要原因。

最罕见但最关注的复发模式是LS。虽然CD19 neg复发可能与免疫治疗压力独特相关,但在常规治疗后发生LS的B-ALL也偶见,尤其是在KMT2A重排(KMT2Ar)的婴儿B-ALL患者中。不幸的是,随着CD19靶点的利用率增高,LS的发生率也有所增加。然而由于罕见性,关于LS的文献在很大程度上仅限于研究报告或单个病例报告。

CD19-CAR T复发类型具有治疗和预后意义。因此,确定导致容易复发模式的因素可能为CAR T后的复发预防策略提供信息,包括造血干细胞移植(HSCT)。

目前关于CD19-CAR后B-ALL复发风险因素与每种特定复发表型关系的信息有限。鉴于复发表型对挽救治疗选择的关键影响,并促进巩固措施以延长高危复发患者的持久缓解,西雅图儿童医院Adam J. Lamble教授和国立卫生研究院Nirali N. Shah教授牵头,比较鼠源CD19-CAR T治疗后不同的复发模式,并确定与每种模式相关的输注前风险因素。

文章近日发表于《BLOOD ADVANCES》。

23691651554216552

研究设计

作者主要关注儿童和青年B-ALL患者接受CD19-CAR T后的复发免疫表型,回顾性分析了7家机构、接受3个独特结构中1个、首次接受CD19 CAR T产品的患者结局。入选标准为:B-ALL诊断时年龄≤25岁,CAR输注后≥1次疾病评估,有30天随访或30天前发生事件(无应答、疾病进展、继发性恶性肿瘤或治疗相关死亡)。

高肿瘤负荷为骨髓原始细胞> 5%。B细胞再生障碍性贫血(B-cell aplasia,BCA)的定义具有机构特异性。仅在复发表型可用的患者中,通过CD19状态和LS定义复发表型。系别转换(LS)定义为初次诊断后保留细胞遗传学和/或在首次疾病重新分期的时间点快速出现骨髓病变。

主要临床终点是CD19 CAR T输注后的复发率和风险因素,复发表型包括CD19pos、CD19neg和LS。

研究结果

共分析了420例首次接受CD19-CAR T的患者。中位随访30.1个月,共有166例(43.9%)复发(其中CD19pos、CD19neg和LS分别有50.9%、41.7% 和7.4%,图1B)。复发后的中位OS为11.9个月(图1 C)。与EFS较差相关的临床特征包括高肿瘤负荷、活动性髓外疾病、循环外周血原始细胞、CD19/28ζ CAR结构和对blinatumomab反应差。可获得复发免疫表型的163例患者的患者、疾病和治疗特征见表1。

12421651554216793

55531651554217006

CD19阳性复发(n=83)

163例复发中83例(50.9%)为CD19阳性(图1B)。CD19阳性复发的24个月累积复发率(cumulative incidence of relapse,CIR)为22%(图2A)。从CAR T输注至CD19阳性复发的中位时间为244天(图2B)。CD19阳性患者复发后的中位OS为18.9个月((图2 C)。在B细胞再生障碍性贫血(B-cell aplasia,BCA)数据可用的78例患者中,29例(37.2%)在接近复发的时间点BCA持续(图2D)。

46651651554217328

多变量Cox回归模型中,≥2次既往缓解是唯一与CD19阳性复发风险增加独立相关的变量(表2)。

而性别、CAR输注时的年龄、人种、种族、KMT2A突变状态、既往HSCT、既往blinatumomab暴露、既往blinatumomab应答、CAR共刺激结构域类型或CAR T前疾病状态均无显著相关性。

99641651554217493

CD19阴性复发(n=68)

68/163例(41.7%)为CD19阴性复发(图1B),24个月累积复发率为16.3%(图2A)。从CAR T输注至CD19阴性复发的中位时间为148天(图2B)。CD19阴性复发后的中位OS为9.7个月(图2 C)。在63例数据可用的患者中,43例(68.3%)在接近复发的时间点持续BCA(图2D)。在CAR T前CD19表达较低的患者(n= 29)中,4例无应答,13例复发,包括9/13例(69.2%)为CD19阴性。

多变量Cox回归模型中,CD19-CAR T输注时年龄<7岁、缺乏KMT2Ar、4-1BB CAR结构、既往blinatumomab治疗无应答和CAR治疗前高肿瘤负荷(> 5%原始细胞)均与CD19阴性复发风险增加相关(表2)。而性别、诊断时年龄、人种、种族、既往HSCT或既往CR的累积次数无显著相关性。

系别转换 (LS) (n=12)

12/163例(7.4%)为LS(图1B)。12例LS患者中11例(91.7%)转化为AML,1例转化为混合表型急性白血病

LS的24个月累积复发率为3%(图2A)。除2例外,所有LS均发生在CD19-CAR T输注后的第一年,从CAR T输注至LS的中位时间为65.5天(图2B)。LS后的中位OS为3.7个月,显著短于CD19阳性(p< 0.0001)和CD19阴性(p= 0.0018)复发后的OS(图2 C)。更重要的是LS后无长期存活者,所有患者均死于疾病进展。后续治疗范围从各种髓系导向的强化化疗至姑息治疗不等。所有8例数据可用的患者在LS时均持续BCA(图2D)。

KMT2Ar是LS患者中的主要细胞遗传学异常,12例LS患者中有9例(75%)存在KMT2Ar,而408例非LS患者中仅有20例(7.1%)(p< 0.001)(表3,图3A)。考虑到KMT2Ar与婴儿ALL的相关性,与其余队列相比,LS患者在初次诊断时更年轻(中位年龄1.6岁 vs. 7.7岁;p= 0.001)。

在多变量Cox回归模型中,KMT2Ar是LS的唯一独立预测因素(风险比32.35,p< 0.0001;表2);性别、CAR输注时的年龄、人种、种族、既往HSCT、既往CR累积次数、既往blinatumomab暴露、既往blinatumomab缓解、CAR类型或CAR T前疾病状态均无显著相关性。

34021651554217682

73321651554217924

KMT2A重排 (KMT2Ar) (n=38)

基于LS和KMT2Ar之间的强相关性,如图3A所示,作者进一步分析了所有KMT2Ar患者的结局。总体而言,420例患者中的38例(9%)存在KMT2Ar,38例患者中9例(23.7%)发生LS。该队列按CAR T输注前肿瘤负荷分层的结局见图3B。

与非KMT2Ar患者相比,KMT2Ar患者在诊断时(中位年龄0.6岁vs. 8.5岁;p< 0.0001)和CAR T输注时(中位年龄3岁vs. 13.3岁;p< 0.0001)更年轻; KMT2Ar患者较非KMT2Ar患者既往更多接受过blinatumomab治疗(31.6% vs. 17%,p= 0.04),并且blinatumomab治疗的CR率相当(75% vs. 52.3%,p= 0.21)。

另外,两组之间无实质性基线差异,包括CD19 CART应答(表3)。然而,如上所述,KMT2Ar患者的复发免疫表型偏向于LS(图3 C和3D)。

KMT2Ar患者的个体结局见图3E。38例KMT2Ar患者中的31例(81.6%)在CAR T后达到CR。7例患者在CAR T后中位100天接受了缓解后巩固性HSCT,其中3例(42.9%) 在CAR T后中位随访1164天保持缓解且存活;在其他4例患者中,有2例CD19阳性复发、1例CD19阴性复发和1例HSCT后发生移植相关死亡。KMT2Ar患者HSCT后均未发生LS。

CAR T达到CR但未接受HSCT的24例KMT2Ar患者中,3例(12.5%)发生CD19阳性复发,7例(30.4%)发生LS,CAR T后中位随访864天有14例(60.9%)存活。

38例KMT2Ar患者中7例无应答,其中2例(28.6%)在首次再分期的时间点迅速出现LS,其余患者死于疾病(n= 3)或CAR T相关毒性(n= 2)。

KMT2Ar患者的EFS(中位14.1个月)与非KMT2Ar患者(20.2个月,p= 0.47,图4A)相似。但KMT2Ar患者的OS劣于非KMT2Ar患者(25.3个月 vs. 51.9个月,p= 0.02,图4B)。具体而言,CD19-CAR T后发生事件(无应答、疾病进展、继发性恶性肿瘤或治疗相关死亡)的KMT2Ar患者均未长期生存。

27801651554218103

婴儿ALL (n=29)

420例患者中有29例(6.9%)婴儿ALL(定义为出生后12个月内的初诊)。CD19-CAR T输注时的中位年龄为2.1岁,仅3例患者在出生后第一年接受CD19-CAR T治疗。29例婴儿ALL患者中的27例(93.1%)存在KMT2Ar, 25例(86.2%)在CD19-CAR T后达到CR,其中24例(96%)为MRD阴性。

9/29例(31%)婴儿ALL患者在CD19-CAR T治疗后复发,包括2例CD19阳性复发、1例CD19阴性复发和6例LS。所有发生LS的婴儿All患者均同时发生KMT2Ar。婴儿ALL患者的中位EFS(婴儿未达到vs.非婴儿19.5个月,p= 0.88;图4 C)和中位OS(婴儿35.8个月vs.非婴儿49.1个月,p= 015;图4D)与非婴儿ALL患者均相似。

参考文献

Adam Lamble,et al.Preinfusion factors impacting relapse immunophenotype following CD19 CAR T cells.Blood Adv . 2022 Apr 28;bloodadvances.2022007423. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007423.

本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
CD,患者,复发,CAR,LS

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!