【上新了-第124弹】糜蛋白酶抑制剂在糖尿病肾病中降蛋白尿的作用

Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 36(12), 2263–2273. 

https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa299

背景

• 糜蛋白酶是一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，由活化的肥大细胞和其他细胞局部分泌，以应对炎症和组织损伤

• 在病变组织中，糜蛋白酶激活血管紧张素 II (Ang II)、转化生长因子 (TGF)-β1 和基质金属蛋白酶等因子，这些因子与 DKD 的标志如蛋白尿、系膜细胞扩张和间质纤维化有关

• 体外研究表明，高糖刺激人系膜细胞中糜蛋白酶和 Ang II 生成增加。在大鼠系膜细胞中，糜蛋白酶在不依赖 Ang II 的途径下诱导 TGF-β1 表达增加，说明糜蛋白酶抑制可以为 ACEi 或 ARB 治疗提供额外的效果

• Fulacimstat 是一种特定的糜蛋白酶抑制剂，在健康男性受试者和患有慢性收缩性心力衰竭或急性心梗+左心室功能障碍(LVD)的患者中安全且耐受性良好

概述

• CADA DIA 是一项针对 T2DM 和临床诊断为 DKD 的患者的多中心、随机、双盲 IIa 期试验

• 旨在研究研究糜蛋白酶抑制剂 fulacimstat 对 T2DM 患者白蛋白尿的影响

受试者

入组标准：

• 18-79 岁

• 必须接受 ACEi 或 ARB 治疗（但不能同时使用）

• eGFR介于30 -90 mL/min/1.73 m2

排除标准：

• 收缩压 >160 mmHg 或舒张压 >100 mmHg

• 血红蛋白 <9 g/dL，血红蛋白 A1c 水平 >12% (108 mmol/mol)

• 免疫抑制剂治疗诱导的非 DKD DM

• 近 3 个月内因急性肾损伤、透析、中风、急性冠状动脉综合征或因心力衰竭住院

• 有肾移植、肝功能障碍病史

干预措施

• 符合条件的患者以 2:1 的比例随机分组，接受 25 mg  Fulacimstat ( n  = 99) 或安慰剂 ( n  = 48) 治疗，每天两次

结局评估

主要终点事件：

• 尿白蛋白/肌酐 (UACR)的变化

次要终点事件：

• 评估安全性和耐受性，eGFR及fulacimstat血浆浓度的变化

结果

1

基线资料

• 治疗开始时，两组患者的平均尿白蛋白/肌酐 (UACR) 为 131 mg/g（范围：29-2429 mg）

• 平均eGFR为 60.8 ± 16.9 mL/min/1.73 m 2

2

主要终点事件

• 在用安慰剂或fulacimstat治疗 24 周后，UACR 分别增加了 27.4% [变异系数 (CV) 86%] 和 3% (CV 88.9%)

• 与安慰剂相比，fulacimstat治疗后 UACR 降低了 19.6%，但在统计学上不显着（下图????????）

3

次要终点事件

• 两个治疗组之间的 eGFR Crea、eGFR CycC或各自的 eGFR 与基线的比率没有明显差异。Fulacimstat 不会导致 eGFR 的早期短暂下降（下图????????）

• Fulacimstat 安全且耐受性良好，平均总谷浓度比预测的最低治疗活性所需的浓度高 9 倍（下图????????）

不良反应事件

• 大约 58.3% 的接受安慰剂治疗的患者和 64.6% 接受 Fulacimstat 的患者经历了至少一次 TEAE；他们中的大多数是轻度至中度，并得到解决

评价

意义：

• CADA DIA 研究了糜蛋白酶抑制剂 fulacimstat 对 T2DM 患者白蛋白尿的影响，Fulacimstat 安全且耐受性良好，平均总谷浓度比超过预期。但是治疗 24 周后，fulacimstat并未进一步显著减少白蛋白尿

• 该研究说明：在动物模型中，fulacimstat 的治疗效果可能被高估了。这些动物没有接受 DKD 的标准护理治疗，这可能限制了所获得的研究结果对在人类中的适用性

• 总之，尽管血浆暴露量足够高，但fulacimstat并未降低临床诊断为 DKD 的患者的白蛋白尿。虽然未能减少白蛋白尿并不排除有益的临床效果，但我们得出结论，糜蛋白酶抑制不足以作为 DKD 的新治疗选择。认为 Fulacimstat 可以阻止蛋白尿进展的看法很可能受到安慰剂组异常高蛋白尿增加的偏见。

局限性：

• 治疗时间相对较短（6 个月），无法做可靠的 eGFR 分析

• 2:1 随机化导致相对较小的安慰剂组病例

• 在 eGFR 降低的安慰剂治疗患者中，UACR 出乎意料地严重恶化

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