急性肾损伤期间允许性氮质血症可能使肾脏恢复更快,肾纤维化更少

2022
05/02

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在这篇观点中,作者提出了一个假设,描述了为什么尿毒症环境具有肾脏保护作用,并提出了一项“允许性氮质血症”的临床试验。

急性肾损伤 (AKI) 的临床前模型一致表明,尿毒症环境可促进肾脏恢复并减少肾脏纤维化。同样,在多项研究和物种中观察到受损肾脏中单核细胞/巨噬细胞浸润、补体水平和其他炎症标志物的显著降低。实质上,肾清除率降低具有作为 AKI 有效治疗的令人惊讶和违反直觉的效果。在这篇观点中,作者提出了一个假设,描述了为什么尿毒症环境具有肾脏保护作用,并提出了一项“允许性氮质血症”的临床试验,以改善患有严重 AKI 的危重患者的肾脏恢复和长期肾脏预后。

介绍

急性肾损伤 (AKI) 的临床前模型一致表明,肾损伤后足够的肾脏清除会加剧纤维化并延迟受损肾脏的肾脏恢复。相反,在单侧肾损伤之前进行对侧肾切除术可减少纤维化并促进受伤肾脏的肾脏恢复。同样,单侧肾损伤后健康肾脏延迟对侧肾切除术可减少纤维化并加速受伤肾脏的恢复。值得注意的是,健康肾脏的肾切除术引起的肾清除率降低的影响会引发对侧受损肾脏的深刻变化,无论损伤是由于缺血/再灌注 (IR) 还是单侧输尿管梗阻 (UUO) 。除了改善组织学和减少纤维化外,观察到受损肾脏中单核细胞/巨噬细胞浸润、补体水平、氧化应激和其他炎症标志物显著降低。这些发现已在全球多个实验室的多种动物物种中得到一致证明。实质上,导致尿毒症环境的肾清除率降低具有作为严重 AKI 有效治疗的令人惊讶和违反直觉的效果。

之前的工作

1954 年,Koletsky 和Finn 在 1980 年报告单侧肾脏 IR 损伤导致肾脏在 2 周内进行性功能障碍和纤维化。如果切除对侧的健康肾脏,受伤的肾脏表现出功能恢复。从那以后的几十年里,未受伤对侧肾脏的肾切除术的保护作用是强大且可重复的。与未切除肾的动物相比,单侧受伤动物的对侧肾切除术表现出改善的组织学,表现为较不严重的坏死、较少的管型和较少的细胞凋亡。除了改善组织学外,肾切除术还可以减轻炎症反应以及降低氧化应激水平。炎症和氧化应激的减少反映在促纤维化反应减弱,纤维化细胞遗传反应显著下调,周细胞和肌成纤维细胞活化减少。此外,流向受伤肾脏的肾血流量恢复得更快,并且通过肾切除术得到增强。来自尿毒症环境的这些聚合效应是由肾切除术引发的,并导致受损肾脏的结构和功能肾恢复。虽然未能进行肾切除术会导致受伤肾脏萎缩和纤维化,但在受伤前进行肾切除术会导致最早恢复。损伤后延迟肾切除术仍会导致恢复,最远可能需要 2 周 (图 1)。

基于这些发现,一种可能的解释是肾切除术的外科手术通过预处理诱导了保护作用。然而,通过大量先前的工作,已经确定尿毒症环境是造成这些发现的原因。首先,初始对侧 IRI 后延迟肾切除术可促进恢复。其次,当未受伤的肾脏以非手术方式(例如通过输尿管横断)出现功能障碍时,也可以看到对受伤肾脏的保护作用。第三,这些发现也可以在体外得到证实,其中将来自尿毒症小鼠的腹膜透析液添加到细胞培养物中,导致细胞对近端肾小管细胞损伤的抗性发展。最后,也许是最直接的,在肾动脉闭塞之前完成的尿素负荷体现出显著的肾脏保护作用。

扎格等人。进行了一系列优雅的实验,清楚地表明尿毒症环境负责肾脏保护 。此外,尿毒症环境对肾脏恢复的影响是剂量依赖性的。尿毒症环境越严重,肾功能恢复越好。在一项研究中,Zager 等人创建了一个分级的尿毒症环境背景,然后评估了对遭受 30 分钟 IR 损伤的单侧肾脏的影响。在这项研究中,他们以循序渐进的方式证明,血尿素氮 (BUN) 越高——受伤肾脏的恢复越好。这项研究和许多其他类似研究的结果始终具有可重复性,并导致一些研究人员怀疑尿毒症环境中是否隐藏着“药物”。也许这种尿毒症因子可以被分离和纯化,从而产生一种治疗 AKI 的药物?

寻找尿毒症因子作为药物开发的概念是一个有吸引力的概念。已经进行了大量的研究工作,并且该领域继续对尿毒症毒素进行分类。欧洲尿毒症毒素工作组 (EUTox) 创建了流程,将尿毒症毒素分为水溶性小毒素、蛋白质结合毒素和中间分子。此外,还评估了每种已鉴定的毒素的毒性能力以及与临床结果的联系(如果有)。迄今为止,已鉴定出超过 100 种此类毒素,并且利用先进的分析技术,正在发现更多。寻找产生保护作用的尿毒症毒素的想法很有吸引力,但将这些分子作为药物开发可能很困难,因为每种毒素都需要大规模生产才能测试该分子作为治疗剂。

已在尿毒症环境中鉴定出许多毒素,迄今为止鉴定出毒性最大的是 3 种水溶性化合物 [不对称二甲基精氨酸 (ADMA)、三甲胺 N-氧化物 (MAO)、尿酸]、6 种蛋白质结合化合物 [高级糖基化最终产品(AGEs);对甲酚硫酸盐;硫酸吲哚酚;吲哚乙酸;犬尿氨酸;苯乙酸]和3个中间分子[ B 2 -微球蛋白;生长素释放肽;甲状旁腺激素)。尿素本身可能是有毒的,并且已被证明会诱导肠道上皮屏障的解体,从而导致细菌毒素易位进入血液。尿素可诱导血管平滑肌细胞凋亡,引起内皮功能障碍,尿素可刺激脂肪细胞氧化应激和功能障碍,导致胰岛素抵抗此外,由于氨基甲酰化反应,尿素升高会产生间接影响,其中异氰酸(尿素分解代谢的产物)会改变体内蛋白质的结构和功能。

众所周知,肾损伤后的肾脏炎症与更糟糕的结果和更严重的纤维化有关;因此,假定尿毒症毒素的增加对 AKI 有害。由于尿素本身和尿毒症环境已被证明是炎症和有害的,因此其对肾损伤的保护特性的这些发现似乎是矛盾的。

开放且未解决的问题:尿毒症环境如何赋予肾脏保护作用?

提出的假设

虽然尿毒症本身可以促炎,但尿毒症环境是肾细胞再生和修复的强烈刺激物。这种促生存和生长信号由能够感知尿毒症环境的肾细胞启动,从而增加肾细胞中促生存/生长因子的细胞内、自分泌和旁分泌信号。这些作用反过来导致有丝分裂和再生,同时改变肾脏微环境,从而减少白细胞浸润和炎症,从而增强修复和恢复(图 2)。

因此,虽然尿毒症环境可能是炎症性的,但随着尿毒症毒素的积累,这种作用需要时间,而尿毒症毒素水平升高的直接作用是有效的促生存信号,从而激活改善的肾脏微环境和增强的肾脏血流,从而合在一起,产生改善的肾脏结果。简而言之,在急性情况下,尿毒症环境对受伤的肾脏的好处多于坏处。

支持所提出假设的证据

在临床前模型和人体研究中已经确立,单侧肾切除术会导致尿毒症溶质负荷增加,从而导致剩余的健康对侧肾脏肥大。临床前研究表明,肾切除术后,对侧未受伤肾脏的细胞反应是诱导细胞周期进展、肥大和有丝分裂 。值得注意的是,这种对剩余肾脏的影响会在数小时内发生。与这种反应一致,在剩余的肾脏中可以看到促生存生长因子,例如 EGF、HGF 和IGF - 1。总的来说,尿毒症环境在对侧肾切除术后剩余的健康肾脏中诱导增生和肥大,这是对肾功能丧失的自然和适应性反应。体外研究表明,近端肾小管细胞在暴露于尿毒症环境时会产生细胞抗性,这进一步支持了直接细胞感应和对尿毒症毒素作出反应的论点。

虽然尚未确定肾细胞感知尿毒症环境的确切机制,但一个明显的答案是尿素本身。在动物模型中,已显示肾缺血前的尿素负荷具有保护作用。无论是使用尿素和肌酐或人尿的组合,尿素负荷的保护作用都是相似的。此外,有充分证据表明,肾组织拥有多种尿素转运蛋白 (UT),这些转运蛋白使肾细胞能够感知尿素浓度。特别是,UT-A 主要由肾上皮细胞表达。作者推测,随着肾损伤导致尿素浓度增加,肾上皮细胞内尿素浓度也会增加,这可能是适应性反应的信号。如果发现单独的尿素是对受伤肾脏产生这些保护作用的主要驱动因素,则可以通过口服或静脉给药将尿素作为药物递送。

如图 2所示,作者提出尿毒症环境是肾脏存活和生长的强诱导剂。这些细胞反应来自对尿毒症环境的直接感知,导致产生各种生长因子、细胞增殖和生存信号,这些信号在肾脏微环境中传递。这些旁分泌作用降低了炎症水平、氧化应激和单核细胞/巨噬细胞浸润的程度,同时将巨噬细胞和单核细胞从它们的 M 1表型转变为 M 2表型。通过刺激生长、有丝分裂和修复反应,肾血流量会更快地改善,从而促进修复和恢复的良性循环,从而更快地恢复肾功能。

哺乳动物对压力的进化适应性反应保存完好,并且有许多“伤害”信号诱导功能的例子。低血压是 ADH 和肾素释放的有效刺激物,低血糖是交感神经张力和糖皮质激素释放的有效刺激物。就像在肺生理学中一样,升高的 CO 2水平是对呼吸的有效刺激。同样,尿毒症环境是肾脏过滤的有效刺激物。

RRT 时机(早期 vs 延迟 vs 更多延迟)的临床试验没有提供任何明确的迹象表明允许性氮质血症是否潜在有益。在 AKIKI-2 中,延迟 RRT 没有明显的益处,但有减少 RRT 天数的趋势。然而,AKIKI-2 确实表明,更延迟的策略可能会造成伤害。RRT 时间研究不适用于此评估,需要进行剂量比较研究。Fujii 及其同事在日本进行的一项研究表明,与更高剂量的 CRRT(中位剂量 16 ml/kg/h)相比,降低 CRRT 剂量(低于中位数)具有提高生存率的趋势。虽然不是确定的,但这些数据表明可以安全地采用较低的清除方法。

检验假设

需要 RRT 的严重 AKI 患者可能会受益于初始RRT 处方,该处方会促进允许性氮质血症。具体来说,规定的清除率是最小的,目标是 BUN 为 100–150 mg/dL。重要的是,尽管规定的清除率很低,但 RRT 处方仍然允许对体液超负荷、电解质紊乱和酸/碱失衡进行及时和积极的治疗。一般来说,严重 AKI 造成的直接伤害是由于液体超负荷、电解质紊乱和/或酸血症;这些代谢和体积缺陷可以用 RRT 治疗,同时仍能达到最小的清除率。

作者承认,建议故意允许氮质血症的 RRT 处方是异端邪说,与严重 AKI 中 RRT 治疗的共识指南和集体教条形成鲜明对比。然而,治疗范式有一个重要的二分法,对于急性和慢性疾病是不同的。例如,慢性肾病受益于血管紧张素 II 阻断,但对于因血管舒张性休克引起的 AKI 患者,添加血管紧张素 II 已被证明对 AKI 患者有益]。同样,米力农和儿茶酚胺等正性肌力药物会加重充血性心力衰竭的结果,但这些正性肌力药物对于心脏手术后急性心功能不全的患者可以挽救生命。因此,在急性疾病期间,针对慢性疾病建立的治疗通常在机制上与急性疾病中的适当治疗相反。

临床开发和研究方案

检验这一假设的第一步是进行初步试验,显示初步针对升高的 BUN(例如,BUN 100-150 mg/dL)的 RRT 处方可以安全地执行,同时仍能适当地治疗 体液超负荷 、电解质紊乱和酸/碱失衡。一项比较剂量 10-15 ml/kg/min 与 20-25 ml/kg/min 的研究将是一项合理的初步试验。如果这被证明是非劣质的,则可以考虑进一步降低间隙。为了保持较高的 BUN,可以采用 3-5 ml/kg/h 的 RRT 处方(相对于传统的 20-25 ml/kg/h),同时仍可治疗体液超负荷 、酸血症和电解质紊乱。患有严重酸血症、分解代谢障碍、同时摄入或严重高钾血症的患者应排除在此类试验之外。一些患者可能需要增强清除的初始阶段来控制酸血症和电解质紊乱。

一旦通过试点研究确定了允许性氮质血症的安全临床处方,就可以进行更大规模的临床试验。基于这一假设应该看到的预期收益是多方面的。根据临床前数据,7-10 天的允许性氮质血症应导致肾脏恢复更快、肾脏纤维化减少和炎症减少。重要的是,作为一项研究行为,尿毒症环境不应超过 7-10 天。同样,如果尿毒症环境已建立 7-10 天且肾脏未恢复,则应逐渐重新建立增加的 RRT 清除率以避免不平衡效应。此外,由于 RRT 的最大成本是 RRT 的持续时间和透析液的成本,如果这种方法被证明是有益的,

重要的是要考虑到虽然作者提倡允许性氮质血症的状态,但作者并不提倡延迟启动 RRT 的方法。对于许多人来说,严重的高钾血症和严重的酸血症是严重 AKI 造成伤害的直接原因。然而,这些启动 RRT 的指征并不常见。在作者看来,体液超负荷是严重 AKI 带来的更隐蔽的伤害,往往治疗较晚。出于本临床研究计划的目的,应及时治疗引起肺水肿和/或静脉充血的体液超负荷 。因此,由于这种方法允许 BUN 升高,临床方案应侧重于 体液超负荷 、电解质紊乱和/或酸血症,以决定启动 RRT。

概括

临床前数据一致表明,尿毒症环境可改善 AKI 的肾脏恢复,并作为肾脏修复和恢复的强诱导剂。虽然持续性尿毒症环境本身可能是炎症性的,但作者提出了临床开发方案,其中为需要 RRT 的严重 AKI 患者开具许可性氮质血症的初始和有限试验。这种方法的目标是利用尿毒症环境来促进肾脏恢复,同时治疗体液超负荷 、电解质紊乱和酸/碱失衡。这种方法的预期好处将是更快的肾脏恢复,减少肾纤维化,并降低与 RRT 相关的成本。

52171651489988504

36131651489988932

1591651489989228

---Chawla Critical Care (2022) 26:116 https://doi.org/10.1186/s13054-022-03988-0

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关键词:
肾纤维化,肾切除术,尿毒症,RRT,AKI

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