劳动节快乐!JAMA Oncol观点:CART治疗多发性骨髓瘤的挑战和潜在解决方案

2022
05/05

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CAR T疗法治疗高危和早期治疗线患者具有潜在获益,将在MM领域继续发展。

FDA已经批准两款BCMA CAR T产品,idecabtagene vicleucel (ide-cel)和Ciltacabtageneautoleucel (cilta-cel),用于既往接受过至少4线治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者。目前三药(蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗cd38单克隆抗体)难治MM患者的有效治疗选择非常有限,因此,为这些患者开发新的治疗选择至关重要。

在关键研究中,ide-cel治疗既往中位6线的ORR为73%, MRD阴性率为26%,中位OS为24.8个月;cilta-cel治疗既往中位5线的ORR为97%,MRD阴性率为93%,12个月OS率89%。

毫无疑问,CAR T是MM治疗的重要补充。然而患者及肿瘤学家在考虑患者接受CAR T细胞治疗时仍面临多重挑战,也需要正确看待当下的初步结果。

首先,目前多数的CAR T细胞疗法临床试验是非随机单臂研究,仅1%的CAR T临床试验(n = 10)纳入了随机和对照标准治疗组。显而易见,单臂CAR T临床试验是存在选择和报告偏倚的,例如,KarMMa研究入组了140例患者,但仅报告了128例患者的结局;在接受白细胞单采但未接受CAR T细胞输注的12例患者中,2例在CAR T细胞输注前接受清淋化疗后死亡。

这种报告和选择偏倚在cilta-cel 的cartitude-1研究中也很明显,入组的113例患者中仅有97例接受了CAR T细胞产品,而排除未接受CAR T产品的患者进行分析必定会夸大研究结果。此外,接受CAR T细胞产品前少数患者的死亡可能反映了MM的侵袭性,即使体能状态相对较好。

其次,实际临床实践中的患者可能会年龄更大,合并症更多,而CAR T治疗过程既复杂又具有挑战性,包括收集、生产和桥接治疗等。例如KarMMa研究中CAR T细胞输注前的脱落率为8.5%,cartitude研究T细胞输注前的脱落率也高达14.1%。因此,CAR T细胞的实际交付和治疗效果能否在真实世界患者人群中复制仍有待观察。

再次,CAR T的可及性和资金方面也存在制约。目前对新的CAR T细胞治疗的需求已经超过了生产能力,中心只接受非常有限数量的空位(slots)来进行治疗。此外对于ide-cel,其采集和输注之间的目标时间间隔已从28天增加至潜在35天,而单采的空位(slots)也要提前1个月预定,从而进一步延迟了患者治疗。上述障碍也提出了一个重要的伦理问题,那就是医生可能要被迫做出困难的决定,他们要定量配给治疗和选择哪些患者值得治疗。

然而目前还没有关于患者优先次序和选择的指南,因此应该治疗急需的患者,还是只选择临床状况极佳、侵袭性较低的患者?这是一个问题。

MM的CAR T细胞治疗的费用也很巨大,单次ide-cel产品的标价是419500美元,而患者和机构产生的实际成本可能还要更高。此外CAR T细胞产品的生产具有患者特异性,无法用于其他患者,因此在患者选择过程中,主治医生可能会考虑这些因素,以避免浪费产品。

幸运的是,上述挑战已经有解决办法。随着新产品上市,对生产能力的压力可能会减轻,且现有生产能力也在提高。未来开发现成的(off-the-shelf)异基因CAR T也具有吸引力,尤其是需要立即获得有效治疗的患者。

实施预防措施可降低危及生命的并发症(CRS和ICANS),从而使成本较低的门诊给药成为可能。

比较CAR T细胞疗法与标准三联疗法治疗RRMM的III期研究(例如KarMMa-3和CARTITUDE 4研究)在进行中,可能为患者状况和免疫系统状况更佳且疾病抵抗性更低的早期治疗干预铺平道路;但需要随机研究来准确评估CAR T细胞治疗MM的疗效。此外及时的CAR T细胞治疗可能改善结局,但需要考虑成本/获益。

作者认为,CAR T疗法治疗高危和早期治疗线患者具有潜在获益,将在MM领域继续发展。但就目前而言,CAR T细胞治疗的供给仍有挑战;此外不幸的是,目前仅一小部分患者能够从这种创新和有前景的新治疗方式中获益。

参考文献

Samer Al Hadidi, Maurizio Zangari, Frits van Rhee. Chimeric AntigenReceptor T-Cell Therapy in Multiple Myeloma-Challenges and PotentialSolutions.JAMA Oncol . 2022 Apr 28. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.0319.

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关键词:
治疗,患者,CAR,细胞,研究

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