结石研究（22）：微生物对尿石症的贡献的代谢潜力的观点

微生物对尿石症的贡献的代谢潜力的观点

尿石症的患病率一直在稳步上升，发病率越来越早 ( 1 )。目前关于尿石症发病机制的知识很少，纠正尿液化学的临床策略在预防结石复发方面仅部分有效 ( 2 )。肾结石是由生物基质内的矿化支架组成的复杂结构，其中包含蛋白质、代谢物、糖和细胞成分，如脂质和细胞外囊泡 ( 3）。有许多潜在的成岩化合物来源，包括饮食、宿主代谢和微生物代谢。微生物对这些化合物的贡献可能是变化最大的，因为寄居在宿主中的微生物（微生物组）具有巨大的多样性和个体间的变异性，以及与宿主相关的微生物群落随时间的可塑性（4）。尽管关注单一细菌种类在尿石症发展中的作用的研究在动物和临床试验中产生了相互矛盾的数据（5)，现代多组学技术的进步重新引起了人们对微生物组对这种疾病发作的贡献的兴趣。最近的分析发现，抗生素的使用与尿石症的发病 (6-8) 以及尿石症与微生物组组成之间 (9) 之间存在显着关联，这表明微生物组会影响尿石症的发病。微生物组影响许多对健康很重要的因素，包括上皮屏障完整性、适应性免疫反应和毒素代谢等（10）。通过使用抗生素、饮食或其他因素破坏这些微生物服务可导致慢性炎症、反复感染、自身免疫性疾病或其他疾病 ( 11 )。鉴于尿石症微生物组研究的最新进展，必须了解微生物组对这种疾病的影响方式，这将有助于设计未来的机制研究。因此，从这个角度来看，我们讨论了将微生物组与尿石症发病联系起来的潜在因素，并使用一些例子来说明这些相互作用，最后我们总结了微生物组和尿石症未来研究中最有希望的领域。

结石形成过程中微生物的种类

任何微生物对尿石症的贡献都可以由三个不同的类别来定义，并共同构成微生物组对结石形成的代谢潜力。为了说明这三类相互作用，我们将关注两个截然相反的例子：与鸟粪石和磷灰石结石相关的泌尿道奇异变形杆菌和与草酸钙 (CaOx) 结石负相关的肠道中的产酸草酸杆菌。

首先，微生物可以对结石形成产生前成石或抗成石影响。P. mirabilis感染是一种众所周知的促结石相互作用，会导致鸟粪石和磷灰石结石的形成 ( 12 )。O. formigenes的草酸盐代谢，在吸收之前消除了部分肠道草酸盐 ( 13 )，是抗结石相互作用的一个例子。然而， O. formigenes与尿石症之间的关系目前尚无定论 ( 14 )。

需要考虑的第二个方面是，微生物组的前成石或抗成石作用可以在与岩石生成相邻的位置或在岩石生成的生理上游位置（例如在肠道中）发挥作用。在我们上面的例子中，鉴于其相对于形成部位的位置，泌尿道中产生脲酶的奇异变形杆菌对结石形成产生了相邻的影响。相反，肠道中的草酸盐降解O. formigenes对结石形成的上游有影响。

最后，微生物组可以通过直接或间接的贡献促成结石的形成。微生物对结石发病的直接贡献是微生物直接改变结石形成元素。降解草酸盐的O. formigenes就是这种情况，它会降低体内草酸盐的水平。间接微生物贡献是其中所讨论的微生物影响宿主或微生物环境而不是结石形成元素。产生脲酶的奇异变形杆菌是间接贡献的一个例子。脲酶将尿素水解成氨和二氧化碳，增加尿道内的局部 pH 值，并改变磷酸盐晶体生长的热力学（15）。这种宿主环境的变化，而不是直接的微生物副产物，有利于钙和镁离子的沉淀形成鸟粪石和磷灰石 ( 15 )。然而，由这些反应产生的氨也被结合到生成的石头中，这是直接的贡献 ( 16 )。此外，可以在参考文献中找到这三个类别中的每一个的排列（表格1）。

人体微生物组对结石形成的总代谢潜力受几个关键因素控制，从根本上由微生物组的多样性驱动 ( 4 )。随着遗传多样性的增加，微生物与宿主环境相互作用以产生促或抗岩石作用的方式也越来越多。人类微生物群的密度和多样性在远端结肠中最高，并为整体影响宿主生理提供了强大的潜力 ( 17 )。相比之下，下尿路微生物组的密度比远端结肠低约 7 个数量级，约占整体多样性的 1/20 ( 18）。最近的研究一致通过基于培养和分子手段检测肾结石中的细菌 ( 6 )，这表明常驻微生物组也必须存在于上尿路并有助于结石形成。事实上，最近对肾结石的生物地球化学研究揭示了结石中溶解和再钙化的活性位点，这表明了生物膜的活性 ( 19 – 21 )。此外，体外研究表明，泌尿道大肠杆菌菌株的鞭毛促进 CaOx 结晶（ 22）。这些数据表明肾脏细菌复杂、直接地参与了岩石形成过程。然而，没有研究直接寻找常驻肾脏微生物组的存在。因此，关于上尿路微生物组如何影响宿主生理的知识，无论是否与尿石症有关，都是有限的。

微生物代谢潜力的实现在很大程度上是由宿主消耗的饮食驱动的，它提供了微生物生长所需的大部分底物，因此可以促进或抑制结石的形成。例如，当饮食中补充草酸盐时， O. formigenes的丰度会增加 ( 23 )。相比之下，在动物模型中，高脂肪、高糖饮食会导致细菌草酸盐代谢急剧下降 ( 24 )。最近发表了一篇关于可以通过微生物组改变岩石形成的营养因子的详尽综述（25）。除了饮食对微生物代谢潜力的影响外，某些药物还可以通过可能影响尿石症的方式改变微生物组。例如，三项独立研究已将抗生素的使用与尿石症和微生物组联系起来 ( 6 – 8 )。然而，其他药物，如利尿剂、抗酸剂、免疫抑制剂等，也可能以影响尿石症的方式影响微生物组。此外，将微生物组与尿石症联系起来的特定代谢物可以通过代谢组学技术进行量化，如前所述 ( 6 , 26 )。

除了微生物代谢潜力和饮食，宿主还以关键方式影响微生物对尿石症的潜在贡献。首先，宿主的免疫系统和微生物组通常相互作用以产生稳定的体内平衡，这有助于控制整个微生物组的组成和生物量，从而控制微生物组产生的副产物类型 ( 27 )。此外，宿主在肠道和形成结石的泌尿道之间存在许多屏障，从而限制了由肠道微生物产生或修饰的潜在促结石或抗结石化合物到达结石形成部位。例如，肠上皮阻止化合物，如不溶性 CaOx 晶体，进入血液（28）。肠上皮屏障的完整性也可以通过肠道微生物组进行修改（改善或减少）（29）。在促结石或抗结石化合物进入循环后，它会在到达肾脏之前积聚在其他组织中。例如，草酸盐是泌尿系结石最常见的元素，也可以与接受透析的患者的冠状动脉钙化结合 ( 30 )。最后，许多促结石或抗结石化合物在到达肾结石通常起源的小管之前可能会在肾小球中被过滤掉 ( 31 )。例如，降低 GFR 会导致血浆草酸盐水平升高（32）。因此，宿主通过塑造微生物组的整体组成以及通过微生物组产生或修饰的化合物在到达肾脏之前的积累或排泄来调节微生物组的促结石和抗结石活性。微生物组影响尿石症发病的潜在方式总结在图1.

图1。微生物组对肾结石的贡献模型。

将微生物组连接到肾结石发病的一般途径。肠道微生物组和由此产生的代谢组主要受饮食、抗生素和宿主免疫系统的影响。随后，肠道微生物组产生的化合物可以通过产生或消除促结石或抗结石化合物直接影响结石形成，或通过影响肠道屏障完整性间接影响结石形成。在促结石或抗结石化合物被吸收到血液中后，它们可以通过在其他器官中的积聚或通过肾小球滤过来去除。在肾小管中，由肠道微生物群产生的剩余化合物或由泌尿道微生物群在结石形成部位或附近产生的化合物会影响结石形成的概率。

微生物对尿石症发病的贡献的未来方向

促进或抑制结石形成的两个最可能的微生物活动部位是胃肠道和泌尿道。与泌尿道相比，肠道微生物群的微生物密度和多样性要高得多，并且直接受到饮食的影响。然而，肠道微生物组的代谢输出在到达肾脏之前必须通过几个障碍。相比之下，泌尿道微生物群的多样性和生物量要少得多，但位于或靠近岩石形成部位。因此，泌尿道微生物组产生的任何促结石或抗结石活性都会对整体的结石形成产生更直接的影响。事实上，一项比较分析表明，泌尿道微生物组可能比肠道微生物组更能影响岩石形成 ( 6 )。

尽管有大量证据表明微生物组会影响尿石症，但可能将微生物组与尿石症联系起来的相互作用类型很复杂。未来的机理研究将解决重要的细节，例如产生促或抗结石化合物的特定细菌和微生物-微生物相互作用以及这些化合物的特性。此外，细菌对肠道或肾脏上皮屏障的影响与生物膜诱导的肾脏生物矿化过程一样，是一个重要的未解决课题。最后，饮食和药物如何以影响岩石形成的方式塑造微生物组的代谢输出对于更合理地设计饮食或药物干预措施以防止结石形成的反复发作非常重要。