地塞米松作为镇痛辅助药物对全膝关节置换术后多模式镇痛的影响

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研究背景

全膝关节置换术后地塞米松辅助止痛的证据不充分。    

此前研究主要是小规模的不充分试验，因此存在偏倚和随机误差的风险。  

该试验进行了两次地塞米松用于全膝关节置换术后疼痛治疗的试验，以研究一剂和两剂静脉注射地塞米松作为成人标准非阿片类镇痛方案的辅助治疗的潜在有益和有害作用。

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研究方法

研究设计

• 本试验是一项多中心、随机、三盲、安慰剂对照试验。

• 得到新西兰地区卫生研究道德区域委员会、丹麦药品管理局和丹麦数据登记机构的批准，该实验是在丹麦的一家私立医院和四家公立医院进行的。

• 该研究已在Clinicaltrials.gov （NCT03506789）上注册。

• 该实验在招募之前，从所有参与者处获得了书面知情同意书。

主要结局指标   

术后0-48h以吗啡当量为单位计算的阿片类药物总消耗量。     

次要结局指标  

1. 在24h、48h膝关节静息、屈膝45°时的VAS评分。

2. 2.0-24、24-48h最高疼痛评分。

3. 3.0-24、24-48h不良事件的发生率。

探索性结局  

1. 手术后90天内有一个或多个严重不良事件(包括死亡)的比例；

2. 0-24h、24-48h静脉、口服吗啡消耗量；

3. 6h时膝关节静息、屈膝45°的VAS评分以及0-24h、24-48h的平均疼痛强度；

4. 在24h进行起立-行走试验（TUG）时的最高VAS评分；

5. 阿片类药物相关不良事件：在6h、24h和48h的恶心、镇静和头晕程度（轻、中、重），0-24h和24-48h呕吐发作次数、服用止吐药用量；

6. 24h和48h的睡眠质量评估（很好/非常好/很差/非常差）；

7. 24h和48h的疲劳程度（轻、中、重）；

8. 术后3-7天疼痛、睡眠和总体满意度调查问卷；

9. 术后90天内长期使用阿片类药物的比例；

10. 五维健康量表（EQ-5D-5L）的90天随访；

11. 牛津膝关节评分（Oxford‐Knee‐Score）的90天随访；

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统计分析

统计方法  

• 本试验采用意向性和符合方案分析法

• 使用非参数Van Elteren检验对主要结局进行分析

• 各组组间差异用Hodges-Lehmann中位数差异计算，并用Bonferroni调整的98.3%可信区间表示。

• 主要结局的α为0.0167(Bonferroni校正)；其它结局的α仍为0.05

• 预先将10mg的静脉注射吗啡定义为最小的重要差异；预先将VAS10mm作为最小重要差异

• 所有二分类结局将用logistic回归进行分析

• 所有分析均使用STATA统计软件16.1版。

随机分组的目的   

对于平行设计的随机对照试验，随机分组的目的是要考虑三个主要问题：   

1）组间基线特征基本均衡；   

2）组间研究对象人数基本相等；   

3）组间重要协变量均衡。

（重要协变量指的是与主要评价指标具有较强相关关系的因子，如年龄、疾病严重程度等。）       

分层区组随机化   

是目前国内外临床试验中应用最多最广泛的随机分组方法，它将分层、区组和简单随机化结合在一起，兼具了三者的优点。其中区组随机主要解决”研究对象在两组间基本相等”的问题；分层随机主要解决“重要协变量在两组间均衡”的问题。     

分层随机化   

1. 什么是分层（stratifying）：将总体按某特征分割为次级总体。首先根据研究对象进入试验时某些重要的临床特征或因素分层（年龄、性别、病情、疾病分期等），然后在每层内进行随机分组，最后分别合并为试验组和对照组。  

2. 多中心试验中，中心就是一个分层因素。    

3. 为什么要实施分层随机化？  

4. 假设一项RCT拟评价某干预措施对某疾病预后的影响，研究者已知该疾病的预后在男性和女性之间差别较大，女性的预后更差。因此，在研究分组时，研究者非常关心实验组和对照组之间的性别比例是否可比。

5. 随机分组后，如果试验组和对照组的女性所占比例相同，那么试验结束时，两组结局的不同只能归因于两组所接受干预措施的不同。但是，如果试验组的女性所占比例更多，那么试验结束后，对结果的解释将比较困难，因为预后较差的研究对象，试验组比对照组更多。

6. 研究结局的不同，有可能归因于两组性别分布的不同，而不是干预措施。    

7. 1、多中心随机对照试验中，一般先按照中心分层，再在各中心内随机分组。  

8. 2、各中心内，可考虑再按照某些重要协变量分层。各层内可采用区组随机化，保证该中心的试验组和对照组研究对象的数量相等。

9. 这样整个研究的分组方案就是分层区组随机化。  

10. 3、分层因素不宜过多，否则个别亚组内的研究对象数量将很少甚至没有。此时，可采用动态随机化。          

11. 非参数van Elteren检验  

12. 假设我们要比较两种治疗方式的疗效，结局指标不服从正态分布，我们很自然会选择秩和检验来进行分析。但是有的时候我们考虑疗效在不同年龄层或性别等因素中存在差异，这种情况下，我们需要分层分析并将结果进行合并。  

13. 非参数van Elteren检验是Wilcoxon秩和检验的扩展。    

14. Wilcoxon检验是一种常用的非参数检验，用于检测反应变量为连续变量或普通变量时两组之间的治疗差异。    

15. 如果混杂变量(如基线疾病严重程度、研究者)与反应相关，那么设计和分析研究以便在比较中考虑混杂效应是很重要的。例如，如果基线时患者的疾病严重程度被认为是治疗的可能混杂因素，那么研究可以采用分层随机化，将患者随机分配到每个严重程度的治疗组。在这种情况下，W-M-W检验不足以分析结果，因为它没有考虑到严重性混杂因素。        

16. 如果结果是连续的和正态分布的，那么方差分析或以混杂因素为因子的协方差模型分析是合适的，并且通常被使用。然而，如果不符合正态分析，这样的模型是不合适的。这时，可以使用van Elteren检验（即分层的Wilcoxon检验）。                

17. 最小重要差异  

18. 对于研究结果的解释，通常用P值来判断。从数理统计的角度来看，P值大小的最重要影响因素是样本含量和组间差异大小。现在，越来越多的学者意识到仅根据假设检验P值来判断疗效是不科学的，P值有统计学意义不代表其有临床意义。所以，在临床研究中不应该唯P值是论，单看P值大小并不代表临床差异大小。                    

19. 最小临床意义重要差值计算方法  

• 效标法的估算过程结合了专业临床意义，是主要推荐的估算方法；但它忽略了测量误差。

• 分布法考虑了测量误差，对多种指标的估算方法均有明确的计算公式，易于操作；但单纯从统计学角度得出的估算结果无法反映其临床意义，一般作为辅助方法，不单独使用。

• 文献分析法是对既往不断累积的临床试验结果进行系统回顾，可能提供目标测量指标与主要临床终点相关性的数据，可作为确定 MCID 的参考依据。

• 专家共识法基于群组决策和共识确定 MCID，受到参与专家经验和知识领域的影响，主观性较强；虽不建议直接使用共识法确定 MCID，但可对其他方法获得多个 MCID 估计值开展专家共识，确定最终的 MCID。

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研究结果

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讨论与思考

这项随机、三盲、多中心临床试验的主要发现是，作为扑热息痛、布洛芬和局部渗透止痛多模式镇痛的辅助剂，一剂和两剂地塞米松均可减少全膝关节置换术后吗啡的消耗，两剂的效应量达到预定的最小重要差异。     与其他几项关于关节术后疼痛的研究一致，我们选择吗啡消耗作为我们的主要结果。   

阿片类药物消耗取决于患者在干预组和对照组疼痛缓解的差异，并且可以作为反映患者疼痛的有效替代结果。      

该试验发现接受一剂地塞米松和两剂地塞米松的患者在0-48h的不良事件没有差异。接受两剂地塞米松的患者在90天内严重不良事件较接受一剂地塞米松的受试者少，但这可能是一个随机发现，因为试验没有能力证实这一点。

优势

• 我们的方法是在开始试验之前预先定义的，同样，详细的统计分析计划是在试验数据分析开始之前公布的

• 该试验对参与者、研究者、工作人员、外科医生、结果评估员、统计学家和得出结论的人设盲。

• 该试验具有务实的设计和广泛的参与标准，使试验结果与接受全膝关节置换术的患者具有临床相关性。

• 作为多中心试验，该试验广泛模拟了日常临床常规，确保了我们研究结果的高度外部有效性。

• 我们的主要结局(48消耗的吗啡当量)是患者疼痛的替代指标，这增加了该结果的临床重要性。

局限性  

• 此研究关于阿片类药物的使用量和疼痛的水平仅局限于48h内，所以地塞米松长期的、潜在的辅助镇痛作用仍不清楚。

• 此研究未包括恢复质量的衡量，这可能增加糖皮质激素对术后康复的影响。

• 只试验了一剂和两剂24mg地塞米松的效果，因此，不能得出其他剂量和治疗方案的地塞米松是否有辅助镇痛作用的结论。

• 之前没有可靠的关于选定的次要和探索性结果的48h随访数据的报告，因此，本试验对于非主要结局的估计存在不确定性。

• 研究中，麻醉技术的选择由麻醉医生自行决定，可能影响研究结果。但是腰麻和全麻是标准化的并根据医疗方案进行，且三组之间是均衡的。

• 血糖没有被当做结果来进行分析。

• 研究发现，在全身麻醉下接受手术的患者使用瑞芬太尼可能会导致术后阿片类药物诱导的痛觉过敏，尽管其临床效果是有争议的。

• 我们没有系统地让患者参与试验和试验方案的构建。

• 实用的设计可能会带来每个病人的治疗方式的小差异，从手术类型到病房康复的处理方式。对地点的随机化和分层应导致三组中手术和康复方法相似。此外，每个医院都遵循统一的当地标准方案，分析显示，这些地点和试验干预之间没有相互作用。

• 对术中失血量的测量并不能得出关于干预对围手术期失血量的影响的确切结论，因为这些测量很复杂，还包括术后和隐藏的失血量。

• 该试验没有证据表明不符合纳入标准的患者同样适用。

思考   

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