《Cell》：绘制通往癌症的漫长道路！

"癌症相关驱动基因的突变促进肿瘤的生长，但我们对驱动基因突变的时间和随后的克隆动力学的了解是有限的。"

2022年3月17日，《Cell》发表了一篇preview文章《Mapping the long road to cancer》（绘制通往癌症的漫长道路），该文章表示我们体内的每个细胞都会在一生中积累突变，有时不幸的突变组合会引发癌症。一项新研究通过对血液恶性肿瘤患者的单细胞基因组测序，推断出非常详细的癌前进化时间表：在癌症诊断前的几十年里，往往就已经发生了关键基因突变。

“我得了癌症多久了？”许多癌症患者都在与改变人生命运的（癌症）诊断作斗争，他们想知道自己在不知不觉中与这种疾病共存了多久。

令人惊讶的是，即使在现代癌症生物学时代，他们的简单问题也很难被回答。

想要给出答案的医生需要问清楚“与癌症共存了多久”到底是什么意思？是患者体内有一群行为异常、侵入健康组织并对器官功能产生负面影响的细胞存在了多久？还是患者体内多久前出现了第一个不受欢迎的基因突变，它最终引发了癌症？

前一个问题在当前仍然难以回答。但遗传学的发展现在为我们解答了第二个问题。越来越多的证据表明，癌症进化过程中最早的基因突变事件可能比（癌症）诊断早几十年——取决于癌症类型和患者诊断时的年龄——发生在儿童或青少年时期。换句话说，就是出现第一个不受欢迎的基因突变到被诊断为癌症之间有着相当长的时间间隔。

那么，对于癌症患者关于他们与癌症共存了多久问题，答案应该是“几十年”吗？

2022年1月20日，Williams等人在《Nature》杂志上发表了一项关于骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的新研究，特别优雅地阐述了这一概念。

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一种慢性造血细胞癌，表现为骨髓系细胞（如红细胞或血小板）的血细胞计数异常。它们的基因（结构）相对简单，与大多数成人实体瘤相比，其突变和拷贝数变异较少，并且与JAK2酪氨酸激酶突变密切相关。

Williams和他的同事通过对12名骨髓增殖性肿瘤患者的1,013个单细胞克隆造血群（将一个细胞进行培养，使之不断分裂形成一个细胞群）的全基因组测序（WGS），确定了 580,133 个体细胞突变，以重建肿瘤进化的系统发育史。

▲ 试验设计

血细胞的突变在人的一生中如同军事行动般细致并呈线性积累，且在很大程度上与细胞分裂频率无关。利用这个便捷的属性，Williams等人可以将分离谱系的突变数量转化为对突变事件发生时间的精确估计。这一分析产生了多个引人入胜的见解。

▲ 癌症克隆进化重建

第一，驱动事件（即导致细胞行为异常并可能为癌症铺平道路的突变）在几个癌症患者中被定位到进化树根部的位置，表明癌症的第一步通常是在生命的早期，包括子宫内时期（即出生前就已经发生驱动基因突变）。

第二，驱动事件会随着时间的推移而扩大并获得新的驱动突变，这表明癌症克隆进化和驱动基因突变获取是在一生的几十年里分开的。

第三，平行进化的例子很常见，即同一病人的不同细胞多次获得相同的基因变异。例如，在多个患者中，JAK2突变的细胞系独立地经历了染色体9p的有丝分裂重组，导致了先前杂合致病性JAK2突变的纯合性（第二次打击），从而促进了癌症的进化。

第四，也是最后，作者发现，突变的生长速度（即使是导致细胞中相同蛋白质变化的突变）在患者中差异很大。

最后这一发现尤其发人深省，因为它强调了关于克隆进化动力学还有很多有待理解的地方，即使是在相对“简单”的癌症中，如骨髓增殖性肿瘤。这可能是因为我们还没有意识到遗传驱动可能与已知的驱动突变同时发生，并进一步调节其生长速率。微观或宏观环境因素（如来自局部干细胞生态位的信号），或其他炎症刺激可能会对克隆扩增的速度产生额外的影响。

Van Egeren等人采用Williams等人类似的研究设计研究了骨髓增殖性肿瘤（MPNs），也发现JAK2突变的发生和诊断之间存在几十年的时间滞后。同样，3p染色体的丢失和5q染色体的获得是肾细胞癌发病的一个重要事件，据估计常发生在生命的前20年。

对各种癌症类型（38种）的全基因组分析表明，整个基因组加倍是许多肿瘤进化的关键步骤，并且常常在诊断前几十年就发生了。总的来说，这些结果表明许多癌症的进化起源可以追溯到很久以前。了解癌症发展的绝对时间线对于早期检测和干预的努力至关重要，特别是当一种特定的癌症需要几十年才能出现时。

▲ 38种癌症类型的进化史

最后，对于癌症患者关于他们与癌症共存了多久问题，答案应该是“几十年”吗？其实，对于基因结构非常简单的生长缓慢的癌症（如骨髓增殖性肿瘤，MPNs），这可能是一种潜在的情况，但对于大多数其他类型的癌症，这可能是高估了。不过，重要的是要记住，驱动基因突变——即使是驱动基因突变的组合——并不一定会导致癌症。

参考资料： 

1.Cheek DM, Naxerova K. Mapping the long road to cancer. Cell. 2022 Mar;185(6):939-940. 

2.Williams N, Lee J, Mitchell E, Moore L, Baxter EJ, Hewinson J, Dawson KJ, Menzies A, Godfrey AL, Green AR, Campbell PJ, Nangalia J. Life histories of myeloproliferative neoplasms inferred from phylogenies. Nature. 2022 Feb;602(7895):162-168.

3. Van Egeren, D., Escabi, J., Nguyen, M., Liu, S., Reilly, C. R., Patel, S.,et al(2021). Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms. Cell stem cell, 28(3), 514–523.e9.

4. Mitchell TJ, Turajlic S, Rowan A, Nicol D, Farmery JHR.,et al；TRACERx Renal Consortium. Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal. Cell. 2018 Apr 19;173(3):611-623.e17.

5. Gerstung M, Jolly C, Leshchiner I, Dentro SC, Gonzalez S.,et al; PCAWG Consortium. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature. 2020 Feb;578(7793):122-128.

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