揭示真实世界R/R DLBCL的结局及符合CAR T试验标准的影响

R/R DLBCL      

  目前对R/R DLBCL临床结局的了解，主要是来自临床试验或学术中心治疗的特定年轻患者。尽管既往研究显示治疗选择和结局存在异质性，但对于所有年龄的非特定R/R DLBCL患者的结局综合评价仍缺失。

  此外进入新型疗法时代，与标准治疗相比，哪些患者可获益于CAR T等新型疗法？这个问题也至关重要。有学者担心入组CAR T试验的患者与现实世界中的R/R DLBCL患者存在实质性差异，从而影响试验结果在临床的普遍性。近期开展了多项比较CAR T与标准二线治疗大B细胞淋巴瘤的关键III期试验，因此需要基于人群的结局数据来提供适当的基准，并了解试验选择标准对真实世界结局的影响。

  因此，瑞典学者分析了2007-2018年瑞典淋巴瘤登记处基于人群的736例R/R DLBCL患者结局（本研究也是基于人群的最大型R/R DLBCL研究），并评估了符合CAR T临床试验入组标准的影响。近日发表于《BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY》。

研究结果

  OS定义为从疾病R/R到死亡或末次随访。

  作者分析了2007-2014年national Swedish Lymphoma Register中，接受治愈性治疗的所有DLBCL患者共计3549例，其中853例仍存活；排除15例不同意参加研究和102例缺乏部分数据的患者，剩余736例纳入分析。

  中位年龄为71岁，60%(n= 438)为男性（表1）。大多数复发患者是在初诊后12个月内复发(n= 457，62%)，208例(28%)为原发性难治；大多数(57%)为IV期，37%为IPI 3-5；年龄≤70岁与>70岁患者的分布相似。GCB亚型(n= 278，38%)比非GCB(n= 158，22%)更多（其余患者信息缺失）。

  在≤70岁的患者中有63%(n= 220)启动强化二线治疗方案，主要是DHAP/DHAO (41%，n= 90)或ICE (37%，n= 81)，而18% (n= 64)接受缓解诱导方案（remission- inducing regimens），另有19%(n= 66)接受姑息治疗或无活性治疗。总体而言，41%(n= 296)的患者在复发时也接受了抗CD20单抗治疗[强化治疗患者中63%(n= 161)]。

  在接受二线强化治疗的≤70岁患者中， ORR为56% [30% CR (n= 65)，26% PR(n= 57)]，而5% (n= 10)为SD，26%(n= 57)为PD。31例患者(14%)未评估缓解，其中大部分在6个月内死亡，表明缺乏响应。

  在>70岁的患者中，9%(n= 35)选择强化方案，而36%接受缓解诱导治疗(n= 140)，55%(n= 211)接受姑息治疗或无活性治疗（表1）。在接受缓解诱导治疗的患者中，ORR为42% [24% CR (n= 34)，18% PR (n= 25)]。5例>70岁患者可接受ASCT巩固治疗。

生存情况

  总体而言本研究中患者的结局较差，中位OS（定义为从疾病R/R到死亡或末次随访）仅有6.6个月，2年OS率为27%（图1A）。所有患者的中位PFS为3.9个月，2年PFS率为19%。≤70岁的患者中位OS为9.6个月，2年OS率为35%；而>70岁的患者中位OS为4.9个月，2年OS率为19%（图1A）。

  按照从初诊至R/R的时间进行分层，2年OS率范围介于6个月内疾病R/R患者的19%至超过2年复发患者的55%（图1B）。原发性难治患者中位OS为4.4个月，2年OS率为14%。

  按照IPI分层时（图1 C），高危IPI (4-5)的2年OS率仅有7%，而低危IPI (0-1)可达50%。

  在多变量分析中，至复发时间、分期、体能状态和IPI是总生存期的独立预测因素，在≤70岁和>70岁患者中同样如此。

  ASCT患者的移植后2年OS率为56%（图4A），中位PFS为16.4个月，2年PFS率为48%。ASCT后的生存期，在至复发时间和IPI方面存在显著差异，但在年龄、分期或细胞起源方面不存在显著差异（图4）。对于因早期复发接受移植的患者，2年OS为40%，中位PFS为5.0个月，而因远期复发接受移植的患者的2年OS为66%，中位PFS为30.6个月（图4B）。

CAR T临床试验标准的合格性

  本回顾性评估中，针对CAR T临床试验合格性将限制年龄设定为18-76岁(n= 506，69%)。该组中有379例患者（所有≤76岁患者的75%）开始了二线治疗，其中178例患者（所有≤76岁患者的35%）也符合选定的试验入选和排除标准。

  符合试验标准的患者中，早期复发患者(n= 94/320, 29%)少于远期复发患者(n = 84/186,45%)。在≤76岁的早期复发患者中，符合试验标准的患者的中位PFS为4.8个月，而开始任何二线治疗的所有患者的中位PFS为3.1个月（图5）。

  同样，符合试验标准的患者与所有开始二线治疗的患者相比，仅观察到微小的PFS差异（图5）。

  符合试验标准者的2年OS率为27%，与整体患者一样。

结论

  本研究是在R/R DLBCL患者中最大的基于人群的研究。结果证实，在细胞治疗前时代，R/R DLBCL患者的结局通常较差，但结局也存在显著差异。重要的是，原发难治患者的2年生存率仅有14%，而接受二线强化治疗和ASCT的远期复发且≤70岁患者的2年生存率可达66%。

  此外，既往研究很少关注老年R/R DLBCL患者（> 70岁），本研究发现其2年OS率仅为19%，强调了该类患者对新疗法的需求。

  总之，这项连续R/R DLBCL患者的大型研究解释了标准二线治疗方案耐受性和结局的巨大异质性，但也注意到远期复发的年轻患者在标准治疗下结局良好。符合CAR T试验标准患者在标准治疗下缺乏生存获益，从而强调了CAR T等新型疗法的巨大潜力，尤其是针对早期复发和老年患者。

参考文献

Sara Harrysson,et al.Outcomes of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and influence of chimaeric antigen receptor T trial eligibility criteria in second line-A population-based study of 736 patients.Br J Haematol . 2022 Apr 25. doi: 10.1111/bjh.18197.

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