闫惠平教授团队：精析病例，看自身免疫性肝病二十年变迁史

“自身免疫性肝病”专栏第16期，首都医科大学附属北京佑安医院闫惠平教授、徐斌教授、刘燕敏教授、刘晖教授、宋文艳教授、黄春洋博士、张海萍博士专家团队，就自身免疫性肝病二十年变迁及1例原因未明青年男性肝硬化病例进行了精彩分享。

闫惠平教授

数据看发展

自身免疫性肝病二十年历程

闫教授介绍，就我国肝病整体结构而言，自身免疫性肝病（AILD）所占比例较低，在21世纪初，临床对这类肝病普遍认识不足，重视程度不够。经过二十年历程，肝脏疾病的构成比发生了显著变化，AILD领域取得了很明显的进步，被确诊患者比例明显增加。

发表学术论文情况是反映一个领域临床与科研发展的窗口，在AILD领域我国起步较晚，但通过分析我国学者2001年-2020年来在国际医学期刊及在国内医学期刊发表的AILD相关论文的数量变化趋势，可以清楚地看到国内二十年来在AILD领域从基础到临床所取得的令人欣喜的进步。

我国学者2001年-2020年间在国际期刊发表AILD相关论文变化趋势

我国学者2001年-2020年间在国际期刊发表AIH相关论文数量变化趋势

我国学者2001年-2020年间在国际期刊发表PBC相关论文数量变化趋势

我国学者2001年-2020年间在国内期刊发表AILD相关论文数量变化趋势

另一方面，国家自然科学基金代表这个领域科学研究，特别是基础研究的发展水平，纵观2001年-2020年获得批准有关AILD的研究项目，可以清楚地看到从数量和内容上所发生的显著变化。

我国学者2001年-2020年获批AILD相关国家自然科学基金项目的变化趋势

2001年-2005年获批项目仅有5项，2006年-2010年也只有6个项目获批，但到2011年-2015年获批项目数量激增至53项。同时，项目类型增加，除了面上/青年基金外，2011年-2015年还有重大研究计划2项、重点项目2项、国家杰出青年基金项目；2016年-2020年还有关于PBC肝内免疫微环境研究的国际（地区）合作项目和关于AIH发病机制研究的优秀青年项目立项。

为推动学科发展，我国临床工作者也制定了AILD相关临床诊治指南共识。2015年前，我国肝病领域缺乏AILD相关临床诊治指南，AILD诊断及治疗主要参考美国及欧洲的指南。2015年中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同颁布了《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）》、《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》及《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（2015）》，针对我国AILD特点，给予指导建议。近年来，国内AILD的临床研究提供了许多新数据和资料，我国临床工作者于2021年12月颁布了《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）》、《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》及《原发性硬化性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》。国内相关指南共识的颁布，展现了中国临床医生的努力与智慧。

回顾AILD领域走过的二十年，从最初的疾病认识，到如今的基础和临床研究不断深入及科研论文水平的迅速提高，该领域的发展取得了令人欣喜的成果。但在AILD的发病机制、特异诊断标志物及更有效的临床药物方面，仍有待深入研究认识。

1例原因未明青年男性肝硬化病例探讨

黄春洋博士

患者基本信息介绍

男，24岁，职员。主诉：肝病史5年，腹部不适1月。

5年前服用药物后出现肝功能异常，当地检查转氨酶大于1000U/L，肝炎病毒指标阴性，保肝治疗。肝穿病理提示慢性肝炎，药物性肝损伤，肝功能好转后出院。

1月前患者无明显诱因出现上腹部不适，当地就诊肝功能异常，腹部B超提示肝硬化、肝内不均质回声团，脾大，门脉增宽。

就诊首都医科大学附属北京佑安医院门诊检查ALT56U/L，AST136U/L，TBIL42.9umolL，GGT133U/L，ALP252U/L。B超：肝硬化，肝内多发再生结节，脾大，侧支循环形成，以肝硬化原因待查收入院。

患者自发病以来神志清楚，精神正常，食量、睡眠无改变，大小便正常，体重无变化。

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既往史

否认高血压、糖尿病、心脏病及其它慢性病史。

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个人史 家族史

5年前药物服用史，否认饮酒史，否认肝病家族史，否认肿瘤家族史。

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查体

神清，精神可，面色暗，皮肤巩膜轻度黄染，肝掌(-)，蜘蛛痣(-)，心肺(-)，腹软，无压痛及反跳痛，肝脏未及，肝区叩痛(-)，脾大肋下2cm，Murphy征(-)，双下肢不肿，NS (-)。

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实验室检查

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影像学检查

腹部B超：肝硬化，脾大，门静脉增宽。

胃镜：食管静脉重度曲张，红色征阳性，门脉高压性胃病。

腹部CT：肝硬化伴多发再生结节形成，脾大，侧支循环形成。

腹部MRI：肝硬化，脾大，侧支循环形成，肝内多发再生性结节，不典型增生。

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病理诊断

自身免疫性肝炎，G3/S4，IgG4染色示坏死塌陷及汇管区间质阳性细胞约10个/HPF，不排除IgG4相关性AIH。

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初步诊断

肝硬化；自身免疫性肝炎（IgG4相关性）；食管静脉曲张（重度）；门脉高压性胃病。

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治疗措施

泼尼松龙治疗。

徐斌教授

病例特点分析

本病例特点

1、青年男性，肝硬化；

2、无肝外其它慢性疾病；

3、无饮酒史，5年前有用药史；

4、肝炎病毒指标阴性，铜蓝蛋白正常，α1抗胰蛋白酶、铁蛋白等正常；

5、ANA1:1000，1gG、lgG4升高；

6、影像学肝硬化，无lgG4-RD影像学表现；

7、病理：lgG4-浆细胞浸润；

8、激素治疗效果欠佳。

结合该病例特点及肝硬化病因分析，患者初步诊断为免疫性肝病，IgG4相关。

IgG4相关疾病的诊断标准

肝硬化-IgG、IgG4水平升高：IgG4水平>1.35g/L，并排除大部分PSC、胰腺癌及胆管癌，则高度怀疑IgG4-RD；2ULN仍需要排除胆管癌；4ULN诊断IgG4-RD可达100%。

本病例IgG4特点：IgG4水平已接近4倍。

lgG4相关性肝损伤的七种类型

▪ 肝脏lgG4相关性炎性假瘤；

▪ lgG4-AIH；

▪ AIP-1伴发的肝损伤；

▪ lgG4-SC伴发肝损伤；

▪ PBC伴有肝脏lgG4阳性浆细胞浸润的肝结节性淋巴结病的肝损伤；

▪ 伴有嗜酸粒细胞增多的lgG4-RD的肝损伤；

▪ 消化系统以外脏器疾病首诊的lgG4-RD的肝损伤。

lgG4-SC诊断标准

lgG4-AIH诊断标准

该患者与以上诊断标准符合度高。

lgG4-SC的相关治疗措施

IgG4-AIH伴肝硬化治疗措施

泼尼松龙20-40mg/Kg/day。

治疗预后

1、激素治疗lgG4-RD应答效果好，预后理想；

2、与经典的AIH相比，IgG4-AIH组织学炎性程度也更高，1~2年内治疗效果和复发率与经典AIH相似，或可能具有更好的预后；

3、纤维化明显或肝硬化患者预后欠佳。

病例特点总结

1、lgG4-AIH尚缺乏统一认识和公认的诊断标准，目前多参考日本标准；

2、治疗方案参考了AIH的治疗方案；

3、治疗效果类似或好于经典的AIH；

4、肝硬化阶段治疗方案应个体化选择，但肝硬化阶段治疗可能应答效果不佳。

宋文艳教授

影像学检查分析

MRI平扫可见患者肝脏形态失常，左叶严重萎缩，肝脏表面凹凸不平，肝内可见大小不等的结节。

通过增强核磁，排除了恶性占位的可能。

MRI前后对比发现，肝脏变化不明显。

影像诊断为：肝硬化伴多发再生结节形成。

对存在肝病史，并出现肝脏影像学改变的患者诊断为肝硬化，患者是可以接受的；但对于无肝病史的患者，出现肝脏影像学的改变，该如何诊断是一大难题，需要结合病史具体分析。虽然多数病例无法通过影像学检查做出最终诊断，但可为临床诊疗提供思路，缩短诊疗时间。

刘晖教授

病理视角看病例特点

病理呈现结节性肝硬化，汇管区及间隔内密集炎细胞浸润

可见中度淋巴浆细胞性界面炎

MUM1免疫染色显示浆细胞

IgG4免疫染色显示阳性浆细胞

病理诊断

lgG4相关自身免疫性肝炎(lgG4-AIH)肝硬化：

✔结节性肝硬化；

✔大量单个核细胞，主要为淋巴细胞浸润；

✔中度淋巴浆细胞性界面炎；

✔IgG4阳性细胞>10个/HPF。

张海萍教授

检验角度看病例特点

本病例中，患者抗核抗体(ANA)1:1000检测为颗粒型。首都医科大学附属北京佑安医院统计近100例自身免疫性肝炎患者，发现抗核抗体(ANA)阳性者占到90%以上，国外报道大约在50%-70%。进一步分析核型，发现以2种以上的混合型核型为主，单一核型以核均质型和核颗粒型为主。本病例患者检测到抗核抗体(ANA)1:1000颗粒型，为诊断为自身免疫性肝病提供了参考价值。但该患者未检测到靶抗原，这也为未来指明了方向，即除了常见抗原外，还有哪些靶抗原值得我们进一步研究。

刘燕敏教授：

AIH进展到失代偿期肝硬化

如何使用激素治疗

临床中很多自身免疫性肝病患者就诊时已进入肝硬化失代偿期，失代偿期肝硬化患者，特别是Child-pugh C级患者，一般不考虑采用激素治疗，但经过保肝、对症治疗进入代偿期后，可考虑使用激素；对于代偿期的肝硬化患者，在采用激素治疗时也应考虑多种因素，包括年龄，是否存在消化道出血、肝性脑病风险，是否有感染，血氨的水平，是否有炎症活动等，要权衡利弊，在与患者及家属充分沟通情况下，合理选择激素治疗。激素治疗过程中，要定期随访，评估应答、耐受性、副作用及预后，要综合考虑患者疾病特点、身体状况及各种检查情况，个体化制定治疗方案。

徐斌教授 病例总结

患者为青年男性，不明原因肝硬化，结合患者病情及临床检查，经过多学科会诊，依据日本诊断标准，认定为lgG4-AIH。该疾病目前缺乏中国诊断标准，希望经过中国学者的努力，制定出符合中国情况的lgG4-AIH相关指南共识，指导中国lgG4-AIH的诊疗。

本病例确诊时处于肝硬化失代偿期，但结合患者年龄、病理表现及炎症活跃情况，决定给予激素治疗，治疗后影像学检查没有看到明显改善，但生化指标及病理炎症得到了明显控制。未来我们会对病例定期随访，观察是否出现lgG4相关胰腺炎及腹膜、肾脏病变。

闫惠平教授总结会议时指出，我国自身免疫性肝病诊疗水平在过去20年取得了快速发展，但仍有很多问题有待解决，需要更多的人来关注。在肝胆相照平台支持下建立的“自身免疫性肝病”专栏，希望有更多的医生加入进来，分享自身免疫性肝病诊疗心得、真实病例。通过大家共同努力，解决临床疑难问题，进一步提高自身免疫性肝病诊疗水平。

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