膀胱癌指南学习（16 ）：辅助膀胱内化疗

辅助膀胱内化疗

2018 年，美国估计有 81,000 例膀胱癌新病例，其中 17,000 多例癌症相关死亡。（Siegel 等人，CA Cancer J Clin. 68:7–30, 2018）这些新诊断病例中约有 75%病例是非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。由于所有膀胱癌患者在诊断时患有非肌肉浸润性疾病的比例如此之高，因此美国泌尿学协会有一个专门针对 NMIBC 管理的指南是合适的。（Chang 等人，J Urol. 196:1021–1029 , 2016) 在这组患者中继续研究的一个领域是膀胱内治疗 (IVT) 的利用和优化。膀胱内化疗 (IVC) 已在术后即刻、诱导和维持治疗环境以及卡介苗无反应的疾病状态下进行了探索。由于 BCG 短缺仍然是生产限制和需求增长的一个持续问题，IVC 的效用值得在未接受 BCG 的患者中进一步研究。本章的目的是描述 IVC 在辅助环境中的循证使用，并给出在 NMIBC 管理中使用 IVC 的实用方法。

传统诱导膀胱化疗（丝裂霉素C/表比星/阿霉素）

已经研究了多种化疗药物作为 NMIBC 患者的诱导膀胱内化疗。丝裂霉素 C (MMC)、表柔比星和阿霉素是研究最多的药物，尽管在临床实践中它们很少用于高危 NMIOBC 的设置，因为大量文献表明与诱导 BCG 相比结果较差。

文献中早已认识到，低风险 NMIBC（初始诊断时 PUNLMP 或低级别孤立 Ta ≤ 3 cm 或复发 > 1 年）患者在完全经尿道切除后不会从进一步治疗中受益，除了可能增加单次术后滴注化疗。托利等人。[ 2 ] 表明，在一组低风险 NMIBC 患者中，术后单次 MMC 剂量在很大程度上相当于 5 次 MMC 滴注。同样，其他人报告说，与术后一次性剂量相比，每周滴注表柔比星没有额外的好处 [ 4 , 5 , 5]。本章稍后将进一步讨论术后膀胱内化疗单次滴注的使用。考虑到这些数据，不建议对最初诊断为孤立性小体积低级别乳头状 (Ta) 病变的患者进行诱导 IVT。

中度风险 NMIBC 患者构成异质组，因此，目前针对该组的 AUA 指南不太明确 [ 6 , 7]。该风险组由不符合低风险标准的主要低级别病理的患者和首次单独高级别 Ta ≤ 3 cm 的患者组成。在审查了大量文献后，指南委员会对中危 NMIBC 患者使用 IVT（化学疗法或免疫疗法）提出了中度建议。由于这些患者的肿瘤特征不同，IVT 是根据具体情况使用的，考虑到疾病复发/进展减少的益处与治疗的成本和副作用相权衡。对于那些单独的低级别 Ta 复发较小的患者，诱导 IVT 不会比术后单次给药带来益处，因此不推荐。如果存在大体积/多灶性疾病，

在中度风险 NMIBC 患者的亚组中，具有高级别病理的复发风险升高 [   8   ]，应更强烈地考虑诱导 IVT。个别研究和荟萃分析表明，与 TURBT 后的安慰剂相比，诱导 MMC、表柔比星和多柔比星在该组中的无复发生存期有所改善。然而，大多数研究还表明，与 BCG 相比，中高风险 NMIBC 患者的疾病复发和进展结果较差，在高风险组中劣势更为明显 [   9   ,   10   ,   11  ]。在中危患者中使用 IVC 优于 BCG 的一个优势是，与 BCG 相比，大多数 IVC 的副作用减少。此外，在目前卡介苗短缺的情况下，AUA 发布了一份声明，建议不要将卡介苗用于中危疾病，以保留其用于高危疾病。IVC 应该被用作中度风险疾病的一线选择 [   12  ].  这些建议是适当的，因为在高风险 NMIBC 中观察到诱导 BCG 的最高收益风险比。鉴于这些考虑，ICV 应被视为在中度风险疾病中优于 BCG。虽然 MMC、吉西他滨、表柔比星和多西他赛都是有效的选择，对中度风险疾病的疗效可能相当，但 MMC 通常是首选，因为它拥有最广泛的文献支持其在这种情况下的使用。一旦病理学得到确认，诱导 IVC 通常在 TURBT 后 2-3 周左右开始。推荐的 MMC 溶液是 40 毫克在 20 毫升水中给药至少 1 小时的停留时间。

高危 NMIBC 患者（顺式、高级别 Ta > 3 cm、多灶性/复发性高级别 Ta、高级别 T1、变异组织学、淋巴血管侵犯 (LVI) 或任何高级别前列腺尿道受累） , 如果尝试保留膀胱，诱导 BCG 是金标准。根治性膀胱切除术仍然是具有特别高风险特征（如 LVI 或变异组织学）的患者的一种选择，因为与这些高风险特征相关的分期不足的显着风险 [   6   ]。MMC 和表柔比星已被证明在预防高危 NMIBC 中的肿瘤复发和进展方面不如 BCG [   9   ,   10   ,   11   ]，因此在这组高危 NMIBC 中很少被指示或使用。

提高 MMC 功效

已经探索了提高膀胱内 MMC 疗效的方法并取得了一定的成功。这些包括尿液碱化、脱水以浓缩膀胱内 MMC、电动给药和化学高热。

尿液碱化和脱水

尿液碱化和脱水是提高MMC疗效的常用方法。一项包含 230 名高复发风险患者（Ta、T1 或 cis 发作 2 次或更多；多灶性病变；肿瘤大小 > 5 cm；或高级别病理学）的大型 III 期随机试验报告了更长的中位复发时间。29.1 个月 vs 11.8 个月）在优化 MMC 递送的组中诱导 MMC [ 13]。该方案涉及让优化的交付组在滴注前 8 小时避免饮用液体，并在 MMC 滴注前一天晚上、早上和 30 分钟服用 1.3 克碳酸氢钠。优化后的给药臂在 20 毫升无菌水中接受更高剂量的 40 毫克 MMC，而标准给药臂在 20 毫升中给予 20 毫克。两组均在膀胱中保留 MMC 2 小时。尽管各组之间使用的不同剂量使得尿液碱化和脱水的相对影响难以确定，但该试验仍然提供了支持通过尿液碱化和脱水优化 MMC 给药的最佳证据。通过延长本次试验，

电动药监局

电动药物管理 (EMDA) 的使用也已被探索为提高 MMC 功效的一种手段。这种干预被定义为伴随电流滴注药物以促进药物吸收。迪斯塔西等人。[ 14 ] 与被动滴注相比，膀胱组织中的 MMC 浓度增加。然而，2017 年 Cochrane 对当前文献的综述得出的结论是，没有足够的数据来确定其在潜在地减少疾病复发和/或进展中的作用，而代价是可能会增加不良事件的发生率 [ 15]。该评价最终纳入了 3 项试验进行分析，并没有发现诱导 MMC-EMDA 与诱导 BCG 在减少复发和进展方面相比具有优势。EMDA 目前未在美国获得 FDA 批准，需要进一步研究以阐明其毒性特征并确定其在 NMIBC 管理中的潜在作用。

化学高热

已经提出通过增加细胞膜的通透性来增强药物对膀胱肿瘤的吸收，同时还增强化疗的细胞毒性作用，从而提高 MMC 疗效 [ 16 ]]。在这种情况下，研究最广泛的药物是使用 Synergo 系统将温度加热至 42°C 的 MMC，其中通过导管尖端的微波传感器应用局部热疗，温度调节由计算机化温度系统控制。在 83 名中危和高危患者的队列中，MMC 热疗显示优于非热疗 MMC，其中 42% 曾接受过膀胱内治疗，2 年无复发生存率分别为 83% 和 43%。该试验确实揭示了热疗组的盆腔疼痛发生率略高 [ 17]。另一项随机多中心试验对 190 名中危和高危的 BCG 初治患者进行了膀胱内热疗 MMC 与 BCG 的比较，结果显示热热 MCC 的 2 年无复发生存率略有改善，分别为 78% 和 65% ( p  = 0.02)。尽管化学高温疗法已显示出前景，但其作用尚未确定，并且在美国没有现成的商业系统，其使用主要限于美国以外的国家。

膀胱内化疗维持治疗

由于在几项精心设计的大型试验中，与不维持治疗相比，卡介苗维持治疗的结果有所改善 [ 18 , 19]，这意味着 IVC 的维持治疗也将提供额外的好处似乎是合乎逻辑的。然而，支持这一假设的证据有限，有时甚至相互矛盾。维持性 IVC 数据的解释受到研究的可变性的限制，大多数研究没有直接比较诱导 MMC 与诱导 MMC 加维持、不同剂量和不同的维持计划，以及研究中包含的不同肿瘤病理学。支持使用维持性 MMC 的最佳证据来自一项针对 495 名主要为中度风险的 NMIBC 患者的大型随机 3 组试验，该试验比较了 6 周的 BCG、6 周的 MMC 和 6 周的 MMC 加每月滴注长达 3 年. 研究人员发现 86 年的 3 年无复发生存率显着提高。20 ]。相比之下，另一项前瞻性 RCT 比较了维持性 MMC 治疗 6 个月或 12 个月，发现任何终点均无差异 [ 21 ]。

对于膀胱内表柔比星，不存在支持维持治疗的类似证据。冈村等人。[ 22 ] 发现表柔比星 6 周（40 毫克）与 6 周诱导和每月维持 1 年相比，3 年无复发生存率没有差异（75% 对 77%，p  = 0.62）。同样，Serretta 等人。[ 23 ] 发现 6 周表柔比星（80 毫克）和 6 周疗程后每月滴注 1 年的 4 年复发率（46% 对 50%，p = 0.26）没有差异。多柔比星作为维持治疗的数据有限，难以对其实用性作出结论。一项前瞻性随机研究 [ 24] 比较多柔比星每周 6 周和多柔比星每周 6 周和每月多柔比星 2 年。他们报告在 5 年的随访中肿瘤复发和进展没有差异。总之，支持对 IVC 完全反应的中危患者使用维持性 IVC 的证据有限，这反映在 AUA 的 C 级证据强度指南中，指出临床医生“可能”使用维持治疗 [ 6 ]。

BCG 短缺：新的化疗药物（吉西他滨、多西他赛、吉西他滨/多西他赛、吉西他滨/MMC）

在 2017 年年中赛诺菲（Sanofi）停止生产 BCG 的 Connaught 菌株后，默克（Merck）的 Tice 菌株 BCG 成为美国唯一可用的 BCG 菌株。不幸的是，随着需求的持续增长，供应量的下降导致卡介苗短缺，需要用化疗剂替代其使用。在当前短缺期间，AUA 发布了治疗修改建议声明，其中包括规定 IVC 应作为中度风险 NMIBC 的一线治疗，如果它不适用于高风险 NMIBC，则作为 BCG 的替代品 [ 12 ]。

在目前卡介苗短缺的情况下，诱导治疗应优先于维持治疗。如果维持治疗有足够的供应量，应以 1/3 强度给药，限 1 年。具有特别高风险特征的患者，例如高级别 T1 并伴有其他风险因素，例如伴随原位癌、淋巴血管侵犯、前列腺尿道受累或变异组织学，他们不愿意使用未经验证的膀胱内药物增加肿瘤学风险这种情况下应提供初始根治性膀胱切除术。对于未接受 BCG 的高危 NMIBC 患者，膀胱内化疗或新型免疫疗法将成为新的护理标准还有待观察。

一些目前被用作高危疾病初始治疗的药物（例如吉西他滨/多西他赛和吉西他滨/MMC 的联合疗法）主要作为 BCG 无反应疾病的抢救疗法进行了探索，因此将主要在抢救膀胱内化疗部分。约翰霍普金斯大学的一项此类回顾性研究包括总共 33 名接受吉西他滨/多西他赛联合诱导治疗的患者，其中 8 人 (24%) 未接受过 BCG。由于 BCG 初治和 BCG 无反应/BCG 复发人群之间的基线人口统计学和临床病理学特征相当，他们指出，与 BCG 无反应/BCG 无反应的患者相比，BCG 初治患者的 1 年 HG 无复发生存率更高，为 75%/ BCG 复发患者的 1 年 HG 无复发生存率为 49% [25 ]。Thomas 等人最近发表了对 30 名未接受 BCG 的患者进行的最大的吉西他滨/多西他赛回顾性队列研究。其中80%的患者有高级别病理。结果令人印象深刻，89% 的患者在 1 年和 2 年均观察到完全缓解，没有患者进展或需要膀胱切除术 [ 26 ]。迄今为止，检查序贯吉西他滨和 MMC 组合的研究主要在 BCG 失败人群中进行。然而，一项针对 52 名患者的多机构研究包括 10 名未接受过 BCG 治疗的免疫抑制患者，发现 BCG 暴露组之间 1 年无复发生存率无显着差异，为 48% [ 27 ]。

单剂量术后膀胱内治疗

研究人员在 1980 年代后期开始尝试单次术后即刻滴注，其中包括噻替派 [ 28 ]、丝裂霉素 C [ 29 ] 和表柔比星 [ 30 ] 的随机试验。术后输注膀胱内化疗的合理性包括破坏 TURBT 部位残留的显微肿瘤和破坏 TURBT 期间分散在膀胱内的肿瘤细胞 [ 31 , 32 ]。四项独立的荟萃分析得出结论，与单独使用 TURBT 相比，单次术后滴注化疗可显着降低肿瘤复发 [ 33 , 34 , 35 , 36]。在最近对 2278 名符合条件的患者 [ 36 ] 进行的系统评价和个体患者数据荟萃分析中，术后即刻给药可将 5 年复发率从 59% 降低到 45%。只有低风险和中风险患者从术后单剂量策略中受益。基于这些分析，AUA 指南指出，所有已知或疑似低风险和中等风险的 NMIBC 患者都应考虑在 TURBT [ 6 ]后立即接受单次膀胱内化疗，而 EAU 指南有更强的建议：临床医生应在 TURBT [ 37 ]后的最初几个小时内给予单次术后剂量。

术后膀胱内药物

丝裂霉素 C 和表柔比星是术后研究最广泛的两种膀胱内化疗，但尚无直接比较这两种药物疗效的研究。Sylvester 等人最近的荟萃分析。使用个体患者数据发现，5 年复发率总体绝对减少 14%（从 59% 到 45%）。在荟萃分析中，MMC 和表柔比星的使用占所有患者的 82%，与单独使用 TURBT 相比，它们的风险比分别为 0.63 和 0.58。本研究还通过 EORTC 复发评分和既往复发率对患者进行分层，发现单次立即滴注对高危患者无效（在此分析中定义为每年复发一次以上的既往复发率或 EORTC 复发分数≥5) [36 ]。因此，不建议对已知或疑似高危疾病的患者进行单次术后滴注。

Bosschieter 等人在最近发表的一项针对 2243 名患者的大型单项随机研究中，研究了根据风险水平而定的术后即刻剂量 ± 诱导丝裂霉素 C 与仅延迟诱导丝裂霉素 C。 发现术后立即接受丝裂霉素 C 组的 3 年复发风险绝对降低 9%（从 36% 到 27%，p < 0.001）[ 29]。即使计划进行丝裂霉素 C 的诱导疗程，这一发现也支持术后滴注的使用。虽然先前比较 TURBT 与术后滴注的研究无法辨别进展风险的差异，因为需要检测低风险和中风险患者总体低风险进展风险的差异，但这项研究显示了 3 年的进展风险从 5.5% 降低到 2.7% ( p  = 0.005)。

在对 406 名患者进行的 SWOG 随机试验显示肿瘤复发的风险比降低 34% 之后，吉西他滨最近成为另一种可行的单剂量术后药物 [ 38]。经过 4 年的随访，盐水组患者的复发率为 47%，而治疗组为 35%。如果外科医生根据肿瘤外观怀疑为低级别病理，患者有资格在 TURBT 后 3 小时内接受 2 g 吉西他滨的 100 mL 生理盐水或仅 100 mL 生理盐水，持续 1 小时。在 115 名确诊为低级别病理的患者中，观察到复发风险降低了 47%（4 年复发率从 54% 降低到 34%）。与其他药物相似，事后分析在高级别病理学患者中没有发现任何益处。重要的是，在该试验中未观察到 4 级或 5 级毒性事件，吉西他滨和安慰剂之间 1-3 级事件的分布相似，巩固这种疗法对怀疑患有低级别病理学的患者既安全又有效。尽管还没有任何研究直接比较吉西他滨与其他药物在术后滴注环境中的效果，但吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与 MMC 相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与 MMC 相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和 MMC 诱导治疗复发性 NMIBC 患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21% 对 5.5%）和不良反应的总发生率（72% 对 39%）显着MMC组更高[ 尽管还没有任何研究直接比较吉西他滨与其他药物在术后滴注环境中的效果，但吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与 MMC 相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与 MMC 相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和 MMC 诱导治疗复发性 NMIBC 患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21% 对 5.5%）和不良反应的总发生率（72% 对 39%）显着MMC组更高[ 尽管还没有任何研究直接比较吉西他滨与其他药物在术后滴注环境中的效果，但吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与 MMC 相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与 MMC 相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和 MMC 诱导治疗复发性 NMIBC 患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21% 对 5.5%）和不良反应的总发生率（72% 对 39%）显着MMC组更高[ 吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与 MMC 相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与 MMC 相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和 MMC 诱导治疗复发性 NMIBC 患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21% 对 5.5%）和不良反应的总发生率（72% 对 39%）显着MMC组更高[ 吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与 MMC 相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与 MMC 相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和 MMC 诱导治疗复发性 NMIBC 患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21% 对 5.5%）和不良反应的总发生率（72% 对 39%）显着MMC组更高[39 ]。

毒性

虽然单次滴注术后化疗最常见的副作用是暂时的刺激性下尿路症状，但膀胱穿孔后可能会出现膀胱壁坏死和瘘管形成等严重并发症，并伴有 IVC 外渗，尤其是 MMC。在术中未发现穿孔但仅在 CT 确认怀疑术后症状比预期更严重后才发现穿孔的情况并不少见 [ 40]。出于这个原因，除了在明显穿孔的情况下避免术后滴注外，在切除更深的肌肉、广泛切除区域或怀疑切除后潜在的薄膀胱的情况下，应避免术后化疗。止血控制不佳或前列腺出血是术后滴注的另一个禁忌症。外渗的直接症状包括强烈的排尿冲动、腹部/骨盆疼痛和腹膜内穿孔情况下的腹膜炎。输注膀胱内化疗后不久发生的剧烈疼痛应引起对穿孔的关注，并引发立即释放化疗剂，然后用盐水大量冲洗。然而，在少数情况下，患者可能直到导管拔除后才会出现症状 [41 ]。

虽然大多数患有小腹膜外膀胱穿孔和表柔比星滴注的患者会通过 Foley 导管引流的保守治疗完全康复 [ 40 ]，但丝裂霉素 C 外渗可能会产生更具破坏性的后果。有病例报告称，患者在术后单次滴注丝裂霉素 C 后出现慢性盆腔疼痛、持续严重的下尿路症状和需要进行重建手术的瘘管形成严重症状 [ 42]。重要的是要认识到，尽管很少见，但膀胱内化疗外渗的风险会导致一些患者出现严重的长期发病率甚至死亡。一些人认为，降低非危及生命的中低风险 NMIBC 复发风险的治疗优势不值得这种风险，无论风险多么小，并完全避免使用它。尽管有 AUA 和 EAU 指南，这可能导致其使用的广泛可变性，欧洲数据显示潜在候选人的术后滴注率约为 40%，而美国调查数据报告率低至 20% [ 43 , 44]。很可能通过适当的患者选择和在更广泛切除后停止治疗的低阈值，术后滴注化疗，特别是吉西他滨，可能是 TURBT 的一种安全有效的辅助手段。

单剂量术后膀胱内化疗的实际应用

泌尿科医生必须做出最佳判断，以确定哪些患者对术后膀胱灌注化疗的获益风险比最高。如果之前的诊室膀胱镜检查清楚地显示肿瘤体积小且疾病等级低，泌尿科医生可以合理确定地在接受 TURBT 之前为术后滴注做准备。对于疑似高级别病理、细胞学检查阳性或根据膀胱镜表现高度怀疑 CIS 的患者，单剂量术后化疗不太可能使患者受益。此外，对于广泛切除病床 > 3 cm 或深度切除肌肉或膀胱周围脂肪的患者，出于对未确诊的膀胱穿孔或潜在的延迟穿孔的担忧，建议避免使用，这种穿孔可能发生在膀胱壁薄弱的情况下，可能会受到细胞毒剂的进一步损害。由于这些术中不确定性，对于绝大多数患者来说，在完成切除后做出膀胱内灌注的决定是明智的。我们的机构越来越多地使用吉西他滨而不是丝裂霉素 C，因为它具有相当的疗效、成本节约和更高的耐受性。

关于术后滴注的时间，大多数试验都在 24 小时内给药，超过该时间段的等效疗效尚未确定。尽管立即滴注与次日滴注丝裂霉素 C 的随机试验没有显示出任何疗效差异 [ 45]，术后即刻滴注可能更适合患者和医疗保健系统，从而节省了患者另一次旅行的费用，而门诊时间可忽略不计。在化学疗法的药房准备过程中，患者有时间从麻醉中醒来，因此如果发生未检测到的膀胱穿孔，则可以记录与预期不成比例的任何疼痛。将引流口盖上或夹住，将化疗药物注入膀胱并停留一小时。如果注意到明显的术后出血，则停止滴注。1 小时后（或如果患者不能忍受整小时），松开导管并排空膀胱。

挽救性膀胱内化疗

在 BCG 治疗后出现高风险复发的患者代表了一种特别难以管理的疾病状态。这种疾病状态最近被称为“BCG 无反应”疾病，以便专注于为治疗泌尿科医生提供一个明确的定义，即何时进一步膀胱内 BCG 不太可能提供益处。它还通过为新型抢救性膀胱内化疗研究建立适当的资格标准来辅助试验设计。BCG 无反应的患者包括在两个 BCG 诱导疗程后 12 个月内高度复发或诱导加维持后高度复发的患者——这些患者应接受根治性膀胱切除术 [ 46]。虽然在单次 BCG 诱导疗程后出现持续性或复发性 Ta 或 CIS 疾病的中危或高危患者可能会受益于额外的 BCG 诱导疗程，但在单次 BCG 诱导疗程后具有高级别 T1 的患者也被视为 BCG-反应迟钝，应提供根治性膀胱切除术 [ 6 ]。

由于没有显示 BCG 失败后的膀胱内治疗具有与根治性膀胱切除术相当的肿瘤学结果，因此在第 2 次 BCG 诱导治疗后 6 个月内出现高风险复发的 BCG 复发患者也应提供根治性膀胱切除术作为治疗标准。大量研究发现，BCG 后早期的高风险复发具有显着的进展风险，在这种情况下，挽救性膀胱内治疗的成功率很低 [ 47 , 48 ]。由于使用了不同的患者纳入标准，抢救膀胱内治疗方案之间的比较具有挑战性，但各种药物的总体 1-2 年无复发生存率适中，为 18% 至 43% [ 46]。如果患者不适合根治性膀胱切除术或在 BCG 失败后拒绝膀胱切除术，建议患者在可能的情况下参加临床试验。在以下部分中，我们详细介绍了目前可用的挽救性膀胱内治疗方案以及采用挽救性膀胱内治疗的实用建议。

缬柔比星

Valrubicin 是美国 FDA 批准的唯一一种专门用于 BCG 无反应 CIS 的膀胱内药物；然而，由于长期效果不佳和耐受性差，这种药物很少使用。获得药物 FDA 批准的原始研究是一项单臂 90 名患者试验，发现 6 个月时完全缓解率为 21%，无病率为 8%，中位随访时间为 30 个月 [ 49 ]。在缬柔比星的二次研究中观察到类似的结果，2 年的长期持久性较差，为 4%。此外，缬柔比星治疗比大多数其他药物更具刺激性，86% 的患者经历 ≥1 个局部膀胱症状，如尿频、排尿困难和尿急 [ 50]。由于这些原因，伐柔比星通常不用于对 BCG 无反应的 CIS。

化学高热

虽然化学高热 MMC 可能在增强 MMC 的前期疗效方面发挥作用，但它在患有 BCG 无反应疾病的患者群体中的研究较少。一项对 111 名“BCG 失败”患者进行的回顾性系列研究发现，其中未指定 BCG 失败的确切定义的 1 年和 2 年无复发生存率分别为 85% 和 56% [ 51 ]。该研究还发现，能够完成完整 12 个月维持疗程的患者的无复发生存率高于未完成的患者。另一项研究发现，81% 的患者既往接受过 BCG，发现 1 年和 2 年无复发生存率分别为 60% 和 47% [ 52]。该研究还包括 12.5% 因 MMC 过敏而接受热疗表柔比星的患者；该亚组患者的 2 年无复发生存率为 55%，而 MMC 组为 46%。由于该技术在美国的使用受限以及在卡介苗无反应环境中的证据不足，化学高热不作为研究性研究之外的补救方案进行管理。

单药化疗

吉西他滨和紫杉烷类化疗已成为抢救环境中研究最广泛的化疗药物，并取得了一定的成功。SWOG S0353 膀胱内吉西他滨 II 期试验招募了 58 名患者，这些患者在至少 2 次 BCG 诱导疗程后均出现复发，其中 89% 的患者在入组时患有高危疾病。该试验发现最初 3 个月的缓解率为 47%，到 1 年仍有 28% 无肿瘤 [ 53 ]。这远不如先前研究在人群中研究吉西他滨与丝裂霉素的结果，该研究发现 1 年无复发率为 72% [ 54]。结果的差异主要归因于使用最近的 SWOG 标准对 BCG 无反应进行更严格定义的患者选择，突出了患者选择对药物成功的影响。

多西紫杉醇是紫杉烷类的原型药物，2006 年首次在 I 期试验中进行研究 [ 55 ]。56 名接受挽救性多西紫杉醇治疗的患者队列的长期结果显示，这些患者均至少接受过 1 次 BCG 诱导疗程（61% 接受过 1 次以上的诱导疗程），初始完全缓解率为 59%。1 年和 3 年无复发生存率分别为 40% 和 25%。还观察到维持性多西他赛可使初始完全缓解的患者受益，维持治疗组的中位复发时间更持久，为 39 个月 vs 19 个月，非维持组 [ 56 ]]。17 名 (31%) 患者在中位 24 个月时接受了根治性膀胱切除术，只有 4 名患者进展为肌肉浸润性疾病。5 年疾病和总生存率分别为 85% 和 71%。相比之下，根治性膀胱切除术后 pT1 患者的 5 年总生存率为 78-85% [ 57 ]。在挽救多西紫杉醇取得一定成功后，同样的研究人员还研究了一种纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇，并发现在中位随访 41 个月时无复发生存率为 18% [ 58 ]。值得注意的是，这组患者的 CIS 含量更高（71%），而之前的研究在进入试验时有 53% 的 CIS 患者。

多药化疗

与单药全身化疗相比，多模式联合化疗的疗效增加的同时，有人提出，当以交替方式给药时，联合挽救膀胱内治疗可能比单药治疗具有更大的疗效。已在多家机构研究了膀胱内 MMC 和吉西他滨的组合。47 名患者的最大试验发现 1 年和 2 年无复发生存率分别为 48% 和 38% [ 27]。该方案采用术后单剂量 MMC，随后 6 周诱导膀胱内吉西他滨和 MMC，如下所示：将 1 g 吉西他滨在 50cc 无菌水中滴入并保留 90 分钟，然后完全排空，然后立即服用 40 mg在 20ccs 无菌水中滴入 MMC 并保留 90 分钟。如果患者表现出最初的完全反应，则使用每月维持方案长达 12 个月。重要的是，该队列并非仅由对 BCG 无反应的患者组成，因为 7 名患者未接受过先前治疗，10 名患者未接受 BCG。59 ]。

连续膀胱内吉西他滨和多西他赛在几项研究中也显示出前景。斯坦伯格等人。报告了他们对 45 名患者的经验，其中 4 名未接受 BCG [ 60]。他们的方案包括在治疗前的晚上和治疗的早晨用 1300 mg 或碳酸氢钠对患者进行预处理，以碱化尿液，因为碱化被认为可以减少酸性吉西他滨的一些副作用，并可能增强 MMC 的疗效。吉西他滨以 1 g 的形式在 50 ml 无菌水中给药并保留 90 分钟。膀胱引流后，滴注 50 mL 盐水中的 37.5 mg 多西紫杉醇。指导患者在导管拔除后 120 分钟内不要排尿。这种诱导方案每周进行一次，持续 6 周，每月对那些发现无复发的患者进行维持治疗。耐受性足够，只有 5 名患者无法耐受整个疗程。首次监测时治疗成功率为 66%，1 年时为 54%，在开始诱导后 2 年为 34%。Johns Hopkins 小组在 33 名患者中使用相同方案发现了相似的结果，1 年无复发生存率为 42%，2 年无复发生存率为 24%。25 ]。

挽救性膀胱内治疗选择和管理的实用建议

接受 BCG 治疗且不适合或拒绝膀胱切除术的高危 NMIBC 患者仍然是难以治疗的患者群体。由于没有比较可用的挽救性膀胱内治疗的随机试验，并且大多数已完成的试验缺乏比较组，因此很难比较一种方案与另一种方案的疗效，因为不同的患者基线疾病风险水平以及不同比例的真正接受治疗的患者BCG 无反应。值得庆幸的是，现在常规使用对卡介苗无反应性疾病的明确定义，未来挽救性膀胱内化疗的纳入标准应该更加一致。由于在这群 BCG 无反应拒绝膀胱切除术的患者中存在尚未确定的护理标准，因此应在可用时将患者转诊进行临床试验。

如果基于患者地理位置或其他限制无法进行临床试验或无法进行临床试验，则联合挽救性膀胱内吉西他滨和多西他赛可能是挽救性膀胱内化疗的选择。迄今为止，它是唯一一种非器械辅助抢救疗法，其 1 年无复发生存率 > 50% 且耐受性良好。此外，吉西他滨和多西他赛都是 FDA 批准的全身性抗癌药物，成本不高。每次治疗前一天晚上和早上，患者应口服 1300 mg 碳酸氢钠，以尽量减少吉西他滨的治疗刺激。与所有膀胱内治疗一样，患者应避免使用利尿剂或咖啡因等膀胱刺激物，并在治疗早晨限制液体以尽量减少药物稀释。

进行连续膀胱内化疗的一种实用技术是插入留置导管并让膀胱完全排空。首先，将 40 mg 多西紫杉醇滴入 50 cc 生理盐水中，盖上导管，如果可能，保留溶液 90-120 分钟。然后，排空膀胱，将 1 g 吉西他滨滴入 50 cc 无菌水中，取出导管并指导患者 1 小时后排尿。

在实施挽救性膀胱内化疗时，最重要的是需要进行警惕的疾病监测，以降低进展和随后转移的风险。只有在早期发现复发或进行性疾病并采取行动时，通常采用根治性膀胱切除术，才能获得可接受的肿瘤学结果。由于仅使用基于办公室的白光膀胱镜检查和细胞学检查诱导后反应的检测不准确，我们的做法是在麻醉下进行正式的再分期 TURBT，并在可用于评估反应的情况下使用蓝光进行检查。先前的研究表明，在手术室中发现的多达一半的复发在常规办公室监测中会被遗漏 [ 61]。对于有 CIS 病史的患者，对男性进行随机膀胱活检和前列腺尿道活检也很重要。

文献中可能低估了高质量 TURBT 在挽救膀胱内化疗前初始肿瘤再分期和检测复发肿瘤中的作用，因为该变量难以量化。出于这个原因，建议正在考虑使用非 FDA 批准的药物治疗高危复发性 NMIBC 的患者在具有 TURBT 经验、警惕监测和可能的临床试验选择的中心进行治疗。那些进行挽救性膀胱内治疗的患者必须确保患者了解超过 50% 的癌症复发可能性以及进展和癌症死亡的显着风险，同时还要确保患者遵守严格的监测。

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