【衡道丨干货】2大女性高发癌症竟然受它掌控！3分钟读懂BRCA基因

以下文章来源于肿瘤新前沿 ，作者梅斯医学

2013年好莱坞红星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）自曝接受预防性乳房切除术，降低乳腺癌风险。2015年，朱莉再次宣布切除卵巢和输卵管，以降低卵巢癌风险。朱莉之所以做手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌风险较高。

是什么基因如此强大，掌管两大女性高发肿瘤？小编带你揭开这强大基因BRCA的神秘面纱。

一、BRCA基因的发现及功能

1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。

BRCA 1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因，也为“抑癌基因”，抑癌基因在细胞损伤修复、正常生长方面有重要作用，可以抑制细胞无限制生长，大家熟知的P53基因也属于抑癌基因。如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变，即基因突变，那么它抑制肿瘤发生的功能就会受影响。

二、BRCA基因突变与肿瘤发生

BRCA1/2突变有数百种，主要与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关。研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，称之为遗传性乳腺癌（hereditary breast cancer，HBC），其中BRCA1基因突变占30-35%，BRCA2基因突变占20-25%。

携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，其他如卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌及黑素瘤等发病风险也增加，而男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。

BRCA1基因突变者，患乳腺癌的风险平均65%（44%-78%），常常发病年龄小；患卵巢癌风险是39%（18%-54%）；

BRCA2基因突变者，患乳腺癌的风险是45%（31%-56%），患卵巢癌风险是11%（2.4%-19%）。与普通妇女比，患癌几率明显增加。

因此，BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物，所以BRCA检测具有重要的临床意义。

那是不是看到这里的女性朋友们，琢磨着要不要去检测BRCA呢？

三、BRCA基因检测

1、适用人群

实际上BRCA并不是每个人都需要做检测，检测也是有适应人群的，小编总结如下（证据等级2B类）：

2、样品来源

BRCA基因检测难度较大，没有热点变异，变异遍布于2个基因的全长。国内对于BRCA基因检测一般采用下一代测序（next generationsequencing, NGS）的方法，可获取肿瘤组织的癌症患者，可进行肿瘤组织样本检测；对于肿瘤组织不可获取的癌症患者和癌症高风险人群，可进行胚系BRCA 基因检测，一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。

3、结果解读

检测结果分为：致病性（pathogenic）、可能致病性（likely pathogenic）、意义未明（uncertain significance）、可能良性（likely benign）、良性（benign）。

数据解读的标准和规范以及数据解读和注释流程中常用数据库可参考

• 《ACMG 和美国分子病理学会(Association for MolecularPathology，AMP)序列变异解读标准和指南(2015 版)》

• 《美国分子病理学会(AMP) / 美国临床肿瘤学会(ASCO) / 美国病理学家协会(CAP) 癌症序列变异解读和报告的标准和指南(2017 版)》

• 《BRCA 数据解读中国专家共识》

四、BRCA基因突变如何监测

任何肿瘤都需要早期筛查，预防为主，对于BRCA基因突变携带者首选MRI检测；没有条件进行MRI检查的地区或人群，可以考虑超声联合钼靶的检查（证据等级2B类）。

BRCA 1相关肿瘤表现出与BRCA 2相关肿瘤不同的特征，包括年轻、间期癌比例高、导管原位癌（DCIS）比例低以及诊断时肿瘤较大。相比之下，BRCA 2相关癌症更类似于散发性癌症。这些差异也可能反映在乳腺癌的影像学特征上。有研究表明，与BRCA2突变相比，BRCA1突变的乳腺癌在MRI、乳房x线照相术和超声检查中往往表现出良性形态学特征，但是表现出侵略性的病理特征，例如三阴型；BRCA2肿瘤多与Luminal B亚型相关。

五、育龄期BRCA基因突变

两种基因的突变属于“常染色体显性遗传”（也就是说不是某一性别特有），但并不是所有突变携带者都会发展成癌症，只是携带有这种突变的人有很高的癌症易感性。建议育龄患者做产前诊断或辅助生殖（包括植入前遗传诊断），讨论应包含已知风险、局限性和这些技术的优势；BRCA2基因突变可能和罕见的常染色体隐性遗传有关。建议突变携带者配偶做相同基因的潜在携带者测试（基因检测），用以辅助生育决定和（或）风险评估及管理。

六、BRCA基因突变预防措施

1、预防性乳腺切除术（RRM）及预防性双侧输卵管卵巢切除术（PBSO）

对于携带BRCA基因突变，预防性切除可以减少肿瘤的发生风险。但我国患者群体BRCA基因突变数据不够完善、接受程度有限以及存在手术相关并发症，总体原则为慎重。（证据等级3类）。

考虑做BRRM的女性应该首先进行全面的多学科评估，包括乳房检查、双侧钼靶和MRI检查，在结果正常的情况下，可考虑进行手术。对于罹患乳腺癌的BRCA基因突变携带患者，如果组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，对侧乳房预防性切除手术也是可以考虑推荐的治疗策略（证据等级2B类）。

BRCA1/BRCA2突变携带者应考虑预防性双侧输卵管卵巢切除术 ，不仅可以降低患乳腺癌的风险也能预防卵巢癌。对于小于50岁的高危年轻患者可以推荐尽早行PBSO以取得最大获益（证据等级2B类）。

2、药物预防

目前对BRCA基因突变携带者的药物预防效果，还需要进一步研究确认（证据等级3类）。对于ER阳性的BRCA基因突变的乳腺癌患者，可以推荐使用内分泌治疗进行预防（证据等级2A类）。

七、BRCA基因突变乳腺癌如何治疗

1、化疗

与没有BRCA1基因突变的细胞相比，具有BRCA1基因突变的细胞对铂为基础的化疗药物更敏感，它会破坏DNA结构。

另一方面，体外实验表明BRCA1具有致病性变异细胞对微管抑制的化疗药物如紫杉烷有一定的抗性。然而，在BRCA致病性变异乳腺癌的辅助化疗方案中，尚没有足够的证据排除使用紫杉烷。也有研究表明接受蒽环类和紫杉类化疗的乳腺癌患者预后相似，无论BRCA致病变异状态如何。

在晚期或者复发转移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突变，制定化疗方案时可以优先考虑铂类药物而非紫杉类药物（证据等级2B类）。

2、Poly (adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase PARP抑制剂

奥拉帕尼（奥拉帕利）、塔拉帕尼、鲁帕尼、尼拉帕尼和维利帕利是目前可用的五种PARP抑制剂。 奥拉帕尼、鲁卡帕尼和尼拉帕尼被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于卵巢癌治疗。奥拉帕利用于治疗携带BRCA基因突变的HER-2阴性的转移性乳腺癌。

对于伴有BRCA基因突变的晚期或复发转移性乳腺癌患者，可以选择PARP抑制剂如奥拉帕利作为化疗方案的替代方案，在部分美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分较高、或对化疗不耐受、或对生活质量有较高要求的患者可以优先考虑使用PARP抑制剂（证据等级2A类）。

参考文献：

1.中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）.中国癌症杂志.2018,28(10):787-800.

2.基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识.中华病理学杂志,2018,47(6) :401-406.

3.BRCA数据解读中国专家共识[J].中华病理学杂志, 2017, 46(5).

4. BRCA1/BRCA2 Pathogenic Variant BreastCancer:Treatment and Prevention Strategies. Ann Lab Med. 2020 Mar;40(2):114-121

本文转载自肿瘤新前沿

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