一例少见的TFE3易位肾细胞癌

上一期“复旦大学附属中山医院病理科30周年系列公开课”的课程中，罗荣奎老师带领大家学习了乳腺癌HER2异质性病例分享与探讨，通过三个病例分享的形式介绍了乳腺癌HER2异质性相关内容。

内容摘要

 病例一：

简要病史：

患者，陆某，37岁；患者2018.12体检发现乳腺肿块，自述一年后复查未见肿块，2020.5自觉扪及右乳块肿物，2020-10-22当地医院B超显示：右侧乳腺实质性团块：拟US-BI-RADS 4B类：左侧乳腺囊性团块，拟US-BI=RADS 2类；双侧腋窝未见异常淋巴结。MRI示：右乳外下多发肿块，BI-RADS 4C。于2020-10-28外院行右乳改良根治术。

外院术后病理：（右乳）浸润性癌，非特殊型，Nottingham分级G2，乳头皮肤未见癌累及，基底切缘未见癌累及。腋窝淋巴结（4/26）见癌转移。

外院免疫组化：ER（95%强+），PR（少数细胞弱+<10%），Her-2（2+，FISH+），Ki-67指数（指数约40%），P120（膜+）

诊断：乳腺恶性肿瘤，pT2N2M0，HER2阳性型（HR阳性）

病理检查：

图1 

图2

图3

FISH检测结果：

检测结果：（HER-2）

本病例FISH切片HER-2基因存在异质性，约15%肿瘤细胞基因扩增，具体为：计数50个肿瘤细胞，其中：CEP17值2~6，平均约3.7，HER-2基因呈点状，拷贝数4~10，平均约6.6，HER-2/CEP17信号比值约为1.8，因HER-2基因平均拷贝数>6.0，提示该15%肿瘤细胞FISH检测结果为阳性（HER-2基因扩增）。

约85%肿瘤细胞基因未扩增，具体为：计数50个肿瘤细胞，其中：CEP17值1~6，平均约3.5，HER-2基因呈点状，拷贝数1~6，平均约4.2，HER-2/CEP17信号比值约为1.2，因HER-2基因大于4.0而小于6.0，免疫组化结果为非3+。提示该85%肿瘤细胞FISH检测结果为阴性（HER-2基因无扩增）。

术后治疗：

2020-11-18、2020-12-09、2020-12-30、2021-01-20行化疗，具体用药：立幸60mg d1，安道生1g d1，q3w。

2021-02-10、2021-03-03、2021-03-24、2021-04-13行化疗+靶向，具体用药：多西他赛150mg d1+赫赛汀440mg d1（首剂560mg d1）+帕捷特420mg（首剂840mg）d1，q3w。

于2021-4-21开始行调强放疗，拟右胸壁及右锁骨上区Dt4750cGy/25Fx。于2021-05-05、2021-05-26、2021-06-15行靶向治疗，具体用药：赫赛汀440mg d1+帕捷特420mg d1，q3w。

随访：

目前术后13月，无肿瘤复发。

 病例二：

简要病史：

卢某某，女，64岁；发现右侧乳腺肿物3月余，2019--03-26外院B超示：右乳实性占位（BI-RADS 4c类），2019-4-2本院行（右侧）乳房癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫。

术后病理：（右乳）浸润性癌，非特殊型，Nottingham分级G3，肿块大小4×3×2cm。

免疫组化：ER（95%+++），PR（10%+），HER2（40% 3+，60% 1+），Ki67（20%阳性），腋窝淋巴结1/21阳性。

术后分期：pT2N1M0，HER2阳性型（HR阳性）

病理检查：

图4

图5 HER2 

HER2阳性

HER2阴性

图6

图7.FISH检测呈簇状扩增 

FISH检测结果：

检测项目：双色荧光原位杂交

检测编号：FISH2019-5040

检测蜡块：19S15915-001检测结果：本例病例HER-2基因扩增具有异质性，其中约60%肿瘤细胞HER-2基因无扩增，具体为计数50个肿瘤细胞，其中CEP17值1~5，平均约3.1，HER-2基因呈点状、拷贝数1~4，平均约2.8，HER-2/CEP17信号比值约为0.9.提示FISH检测结果为阴性（HER-2基因无扩增）。

约40%肿瘤细胞HER-2基因扩增，具体为计数50个肿瘤细胞，其中：CEP17值1~5，平均3.3，HER-2基因呈点状及簇状，拷贝数1~25，平均约15.3，HER-2/CEP17信号比值约为4.6，提示FISH检测结果为阳性（HER-2基因扩增）。

术后治疗：

术后术区放疗25次至2019年12月，化疗8次。

联合靶向治疗（曲妥珠单抗）至2020年7月。

内分泌治疗（法乐通）至今。

随访：

目前术后36月，无肿瘤复发转移。

 病例三：

简要病史：

陈某某，女，45岁；因右侧乳腺恶性肿瘤于2019年11月在外院行保乳术。

术后病理：浸润性乳腺癌，非特殊型，Nottingham分级G2，未见脉管侵犯，可见神经侵犯，肿瘤大小1.5×1×1cm。

免疫组化：ER（95%+++），PR（90%+++），HER2（95% 1+，5% 3+；根据指南相当于2+），Ki67（15%阳性）

病理检查：

图8

图9

图10

图11.HER2-FISH

FISH检测结果：

检测编号：FISH2019-11124

检测蜡块：19-15509-07

检测结果：（HER-2）本病例FISH切片经两次重复，信号均较弱，仅在切片周边部见HER-2扩增信号，比例约占5%，具体为：计数50个肿瘤细胞，其中：CEP17值1~4，平均约2.0，HER-2基因呈点状及簇状，拷贝数2~15，平均约7.8，HER-2/CEP17信号比值约为3.9，提示该5%肿瘤细胞FISH检测结果为阳性。

术后治疗：

术后化疗6次+靶向治疗（曲妥珠单抗）。

内分泌治疗至今

随访：

2021-02-05甲状腺乳头状癌

至今乳腺肿瘤术后29个月，无乳腺肿瘤复发转移。

 讨论：

HER2双探针原位杂交检测判断标准：

图12.乳腺癌HER2检测指南（2019版）

HE“看得见”的“分子”改变

表1 

HER2阳性乳腺癌的组织学特征：

图13 

伴有高级别导管原位癌

组织学分级：ll-lll级

通常伴有丰富的嗜酸性细胞浆

细胞膜相对清晰，核仁相对明显

增殖指数通常较高（≥20%）

注：以上特征仅提示HER2可能阳性，也并非HER2阳性乳腺癌特有。

中国19家多中心的数据：

中国浸润性乳腺癌HER2平均阳性率约24.7%（3081/12467）

单中心阳性率13.7-35.7%

表2

FISH检测异质性病例呈现的类型：

图14

HER2异质性的几种不同情况：

a. 简单的异质性扩增

b. 复杂的异质性扩增

c. 散在的扩增肿瘤细胞

时空异质性-脑转移：

图15 

表3 

HER2总体不一致率12%。

包括原发阳性/脑转移阴性和原发阴性/脑转移阳性。

肿瘤异质性：

图16

肿瘤异质性包括：

形态学、肿瘤微环境

蛋白表达、克隆差异

随机性、基因层面

代谢......

设计：鹏飞

编辑：颖

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