对抗糖尿病新型药物研究方向简单介绍

2022
04/30

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MedChemExpress
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说到糖尿病药物,就不得不提一嘴“神药”二甲双胍,但除了二甲双胍,抗糖尿病药物的研究难道就没有点新玩意儿?当然有!

糖尿病 (Diabetes) 是一种以高血糖为特征的慢性代谢病,是由于胰岛素分泌缺陷或者其生物功能受损所引起的影响人类生活的重大疾病。糖尿病会导致长期的代谢紊乱,会对人体的心脏、血管、神经等各个组织造成慢性损害。目前,全世界约有将近 4.6 亿的人患有糖尿病,每年因为糖尿病死亡的人数约有 5 百万,预计到 2040 年患病人数将会达到 6.4 亿。随着糖尿病发病机制的深入研究,治疗糖尿病药物的研究也逐步过渡到针对新靶点和新作用机制方向。

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图 1. 糖尿病患者估计患病人数[1]

目前治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂,但它们常具有不同程度的副作用。因此,开发糖尿病治疗新靶点药物,降低传统药物的不良反应是今后的研究方向。下面我们将对抗糖尿病的新型药物的研究方向做简单介绍。   1、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素,由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成,主要由分布于空肠、回肠和盲肠的 L 细胞分泌。GLP-1 通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛 β 细胞,促进胰岛素基因的转录,增加胰岛素的生物合成和分泌,并刺激 β 细胞的增殖和分化,抑制 β 细胞凋亡,从而增加胰岛 β 细胞数量。GLP-1 通过抑制胰高血糖素的分泌,延缓胃排空以及增强饱腹感,从而抑制食欲及摄食等作用机制发挥降血糖作用。

常见的 GLP-1 受体激动剂有艾塞那肽 (Exenatide)、利拉鲁肽 (Liraglutide)。GLP-1 受体激动剂具有多种优点,例如在降低血糖的同时能够改善 β 细胞功能而且不容易引起低血糖。但是,目前大多 GLP-1 受体激动剂均为多肽,不具有口服活性,且体内代谢迅速。因此,研发非肽类 GLP-1 受体激动剂成为了目前糖尿病研发的热点。

2、二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂

DPP-4 是一种多功能跨膜糖基化蛋白,主要分布在肾脏,它在体内主要以二聚体形式存在,可特异性识别 GLP-1 的 N 端氨基酸残基并切除二肽,从而使 GLP-1 的原有功能丧失。

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图 2. GLP-1 相关促肠激素系统以及 DPP-4 的作用机制[9]

目前常见的 DPP-4 抑制剂的有沙格列汀 (Saxagliptin)、西格列汀 (Sitagliptin)、维格列汀 (Vildagliptin)、利格列汀 (Linagliptin)、阿格列汀 (Alogliptin) 5 种。DPP-4 抑制剂不会引起血糖降低和体重增加的不良反应,可单独使用,对不耐受二甲双胍 (Metformin)、噻唑烷二酮类药物的糖尿病有效,或者联合其它降糖药物抗 Ⅱ 型糖尿病。因此,除了针对 GLP-1 开发小分子激动剂以外,DPP-4 酶的小分子抑制剂也是当前研究的重点。

3、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂

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图 3. SGLT2 作用机制[12]

钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT) 是一类存在于小肠粘膜和肾脏近曲小管中的葡萄糖转运蛋白家族,借钠-钾-ATP 泵所提供的能量转运葡萄糖,使葡萄糖能够重新进入血液循环,完成肾小管对葡萄糖的重吸收,对维持体内的血糖平衡具有关键作用。在人体中,SGLT 主要分为 SGLT-1 和 SGLT-2 两种亚型。SGLT-2 主要分布在肾脏近曲小管 S1 段,其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成 90% 葡萄糖的重吸收。因此,针对 SGLT-2 的选择性抑制剂,具有降低血糖,维持体内血糖平衡的作用,是新一代的降血糖靶点。

4、G 蛋白偶联受体 119 (GPR119) 激动剂 

GPR119 是一种 G 蛋白偶联受体,在人体中,胰岛 β 细胞、肝脏和胃肠道内分泌细胞表面均能表达 GPR119。GPR119 通过调节胰岛素分泌和促进肠内 GLP-1 的分泌来发挥作用,当 GPR119 激活后,G 蛋白的 α 亚基解离,介导细胞内的 cAMP 含量升高以及蛋白激酶 PKA 的活化,引发一系列级联放大反应从而调节胰岛素的分泌,促进血糖平衡。GPR119 促胰岛素分泌的作用还具有葡萄糖依赖性。此外,GPR119 还可以促进 GLP-1 的释放。由于 DPP-4 抑制剂能使 GLP-1 失活,因此 GPR119 和 DPP-4 两者协同可以有效的调节体内血糖平衡。 GPR119 激动剂具有降血糖作用,GPR119 有望成为一个理想的靶点用来开发抗 Ⅱ 型糖尿病药物。   5、腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 激动剂

腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 是一种异源三聚体蛋白,由 α、β 和 γ 共 3 个亚单位构成,是 AMP 依赖的蛋白激酶。AMPK 在调节机体能量代谢平衡方面起重要作用,它在各种代谢相关的器官中表达。在肌肉和肝脏中,AMPK 的活化可以增强葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性,减少葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。

研究表明,抗 Ⅱ 型糖尿病的一线药物二甲双胍和罗格列酮对机体代谢的影响部分通过 AMPK 途径。针对 AMPK 靶点的新一代抗糖尿病药物已是当前研究的热点。

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图 4. AMPK 通路示意图[18]

6、11β-羟基固醇脱氢酶 1 (11β-HSD1) 抑制剂

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。糖皮质激素能抑制胰岛 β 细胞,减少胰岛素的分泌。近年研究发现,Ⅱ 型糖尿病患者体内存在糖皮质激素过量表达的情况。11β-HSD 是糖皮质激素的代谢酶,能催化无活性的皮质酮转换为有活性的皮质醇,从而提高局部组织的糖皮质激素水平。而且抑制局部 11β-HSD1 的高表达能够降低糖皮质激素的活性,减少肝糖输出,从而控制血糖。因此,开发 11β-HSD1 抑制剂有望成为治疗糖尿病和代谢综合症的新方向。

  7、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 抑制剂

蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B 属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族,能够水解芳香族化合物磷酸基团。如磷酸化酪氨酸 (Phosphotyrosyl, pTyr) 残基上磷酸根的酶,通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化,负调节胰岛素信号转导。组织细胞中 PTP1B 过表达降低蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 的活性,使胰岛素受体无法与胰岛素结合,进而引起胰岛素耐受,最终导致 Ⅱ 型糖尿病。PTP1B 有望成为治疗糖尿病和肥胖的新靶点。

结语:随着糖尿病发病率的逐年上升,人们对于糖尿病的研究也越来越深入,发现了一些具备降血糖作用的新靶点,而基于这些靶点开发的抗糖尿病药物也取得了不错的成果。新靶点及其药物被开发,为预防和治疗糖尿病带来新的希望。

相关产品

糖尿病化合物库

收集了 400+ 糖尿病相关的活性化合物,为糖尿病的研究提供了有用工具。

Exenatide

39 个氨基酸组成的多肽。它是长效的 GLP-1 受体激动剂,IC50 值为 3.22 nM。

Saxagliptin

有效,选择性,可逆,竞争性和具有口服活性的 DPP-4  抑制剂 (Ki = 0.6-1.3 nM),可用于 Ⅱ 型糖尿病的研究。

靶向 GLP-1

GLP-1 通过增强胰岛素的分泌,以葡萄糖依赖性的方式降低血糖水平,还具有许多调节和保护作用,GLP-1 受体是糖尿病研究的重要靶标。

靶向 DPP-4

DPP-4 能使 GLP-1 失活,DPP-4 的抑制可能通过多种作用影响葡萄糖的调节。

靶向 SGLT-2

SGLT2 抑制剂能减少肾小管葡萄糖的重吸收,在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。

靶向 GPR119

GPR119 可以调节肠促胰岛素和胰岛素激素的分泌,可能是治疗肥胖症和糖尿病的新靶标。

靶向 AMPK

AMPK 在调节机体能量代谢平衡方面起重要作用;收集了 40+ 种 AMPK 激动剂,可用于糖尿病新药的研究。

靶向 11β-HSD1

11β-HSD 是糖皮质激素的代谢酶,抑制 11β-HSD 有益于控制血糖。

靶向 PTP1B

PTP1B 在胰岛素信号转导途径的负调控中起着重要作用,有望成为治疗 Ⅱ 型糖尿病的新靶标。

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  缩写: GLP-1: Glucagon-like peptide 1 DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4 SGLT: Sodium-glucose co-transporter GPR119: G protein-coupled receptor 119 AMPK: AMP-activated protein kinase 11β-HSD1: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 PTP1B: Protein-tyrosine phosphatase 1B PTK: Protein tyrosine kinase     参考文献 1. World Health Organization. Global Report on Diabetes. 2016, 88. 2. Katsarou, Anastasia, et al. "Type 1 diabetes mellitus." Nature reviews Disease primers 3. 1 (2017): 1-17. 3. Olokoba, Abdulfatai B., Olusegun A. Obateru, and Lateefat B. Olokoba. "Type 2 diabetes mellitus: a review of current trends." Oman medical journal 27. 4 (2012): 269. 4. DeFronzo, Ralph A. "Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus." Annals of internal medicine 131. 4 (1999): 281-303. 5. American Diabetes Association. "Diagnosis and classification of diabetes mellitus." Diabetes care 33. Supplement 1 (2010): S62-S69. 6. Drucker, Daniel J., Argyris Dritselis, and Peter Kirkpatrick. "Liraglutide." (2010): 267-268. 7. Xu, Fen, et al. "GLP-1 receptor agonist promotes brown remodelling in mouse white adipose tissue through SIRT1." Diabetologia 59. 5 (2016): 1059-1069. 8. Meier, Juris J. "GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus." Nature Reviews Endocrinology 8. 12 (2012): 728-742. 9. Jose, Tessey, and Silvio E. Inzucchi. "Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitors." Diabetes and Vascular Disease Research 9. 2 (2012): 109-116. 10. Richter, Bernd, et al. "Dipeptidyl peptidase‐4 (DPP‐4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus." Cochrane Database of Systematic Reviews 2 (2008). 11. Tella, Sri Harsha, and Marc S. Rendell. "DPP-4 inhibitors: focus on safety." Expert opinion on drug safety 14. 1 (2015): 127-140. 12. Tahrani, Abd A., et al. SGLT inhibitors in management of diabetes. The lancet Diabetes & endocrinology 1. 2 (2013): 140-151. 13. Nauck, Michael A. "Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes." Drug design, development and therapy 8 (2014): 1335. 14. Overton, H. A., M. C. T. Fyfe, and C. Reynet. "GPR119, a novel G protein‐coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity." British journal of pharmacology 153. S1 (2008): S76-S81. 15. Kang, Sang-Uk. "GPR119 agonists: a promising approach for T2DM treatment? A SWOT analysis of GPR119." Drug discovery today 18. 23-24 (2013): 1309-1315. 16. Lauffer, Lina M., Roman Iakoubov, and Patricia L. Brubaker. "GPR119 is essential for oleoylethanolamide-induced glucagon-like peptide-1 secretion from the intestinal enteroendocrine L-cell." Diabetes 58. 5 (2009): 1058-1066. 17. Mihaylova, Maria M., and Reuben J. Shaw. "The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism." Nature cell biology 13. 9 (2011): 1016-1023. 18. Mihaylova, Maria M., and Reuben J. Shaw. "The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism." Nature cell biology 13. 9 (2011): 1016-1023. 19. Zhang, Bei B., Gaochao Zhou, and Cai Li. "AMPK: an emerging drug target for diabetes and the metabolic syndrome." Cell metabolism 9. 5 (2009): 407-416. 20. Hughes, Katherine A., Scott P. Webster, and Brian R. Walker. "11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors in type 2 diabetes mellitus and obesity." Expert opinion on investigational drugs 17. 4 (2008): 481-496. 21. Andrews, Robert C., Olav Rooyackers, and Brian R. Walker. "Effects of the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2 diabetes." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88. 1 (2003): 285-291. 22. Anderson, Anna, and Brian R. Walker. "11β-HSD1 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes and cardiovascular disease." Drugs 73. 13 (2013): 1385-1393. 23. Zhang, Zhong-Yin, and Seung-Yub Lee. "PTP1B inhibitors as potential therapeutics in the treatment of type 2 diabetes and obesity." Expert opinion on investigational drugs 12. 2 (2003): 223-233. 24. Yip, Shu-Chin, Sayanti Saha, and Jonathan Chernoff. "PTP1B: a double agent in metabolism and oncogenesis." Trends in biochemical sciences 35. 8 (2010): 442-449.

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关键词:
分泌,研究,药物,作用,胰岛素

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