生物统计系列之六：临床试验研究方案概览

临床试验研究方案的基本内容 

1. 研究目的。 

研究目的是临床试验想要回答的问题，设立正确的研究目的是临床试验最关键的一部分。研究目的一旦确定，直接决定着临床试验的设计、数据的收集、数据的分析乃至最后结论的确立和解释，因此研究目的可谓整个临床试验的基石。 研究目的应该尽量具体化，而不是仅仅说确立某某药的疗效和安全性。研究目的不宜过多，如果研究目的不止一个，那么应对研究目的进行排序。 

2. 终点指标（endpoints）。 

一般会有主要终点和次要终点。主要终点是临床试验最重要的指标，能最确切地反应药物的疗效或安全性。通常情况下，主要终点只有一个，这也是最理想的状态，当然在一些疾病的临床试验中，需要同时从两个方面对疗效进行评估，这时会出现co-primary endpoints。如果存在多个主要终点时，就要考虑控制I类错误。 主要终点也是样本量计算的依据。在选择主要终点时，尽量选择客观性指标。如果选择一些生活质量评分诸如此类的主观性指标，很容易在研究者评分或受试者评分时产生较大的偏倚。关于次要终点，一是必须与试验目的相关，二是数目不要太多。 ‘3. 合适的临床试验设计。 

临床试验设计类型有平行设计、交叉设计、析因设计以及成组序贯设计等。在比较类型上有优效、等效和非劣效。 

4. 终点指标的定义和测量方法。 

在研究方案中必须加以详细描述，特别注意一些关键的时间点的定义，比如基线和终点时间等。这对以后的统计分析至关重要。在一些肿瘤临床试验中，终点指标的定义比如应答的定义，测量方法比如MMR等。 

5. 符合入选/排除标准的研究人群。 

一是选择的人群的疾病是不是太轻度以至于无法检测出差异，二是选择的人群的疾病是不是太严重以至于无法检测出差异。一些标准可以在入选标准中出现，也可以在排除标准中出现，而不用在入选/排除标准中同时出现。比如入选标准里规定了18－75岁的受试者，就没必要在排除标准里写上年龄<18或>75的受试者。 

6. 入组和随机化分配方法。 

方案中应详细说明受试者入组和随机化分配方法。随机化方法主要有简单随机化、区组随机化和分层随机化。现在我们的多中心试验大部分采取的是以中心为分层因素的中心区组随机化。 

7. 根据研究目的确定样本量。 

一是样本量的计算通常应根据主要指标；二是difference，也就是两组之间的差异（非劣效试验为非劣效界值）；三是样本量的计算的关键和难处在于effect size 的估计，这是一个广泛阅读文献和临床实践的过程。 

8. 数据采集。 

建立database，这也是有标准可依的。 

9. 盲底保存和揭盲。 

这个仅局限于盲态试验，非盲统计师可参与编盲。 

10. 中期分析及数据监查。 

中期分析在肿瘤试验中比较常见，但因涉及到一类错误的调整、独立数据核查机构等较为复杂的问题，在国内临床试验中较为少见。对中期分析的具体操作方法和统计处理方法必须在研究方案中事先规定。 

11. 样本量的核查以及变更。 

主要适用于adaptive design，就是根据中期分析的结果进行样本量的调整。 

12. 统计学假设（Hypothesis）。 

统计推断要检验的假设，与研究目的相对应。 

13. 多重性问题。 

主要包括多个主要变量和多个处理组间的比较，在统计学方法上会涉及到一类错误的调整以及对power的影响。 

14. 对失访、缺失以及方案违背的处理。 

15. 对各种类型数据的统计分析方法，具体说是连续型数据，分类型数据，时间事件数据等。 

16. 数据管理和统计分析使用的系统和软件，无非是clintrial，OC，Rave，SAS等。