AAV载体问题频出：损失高达36亿，安斯泰来终止30亿美元基

近日，安斯泰来发布公告，宣布公司将有两笔减值损失计入财报，共计5.6亿美元，合计约为36亿人民币。

01

3.9亿美元减值损失

第一笔减值损失涉及三个在研项目，总计500亿日元（约合3.9亿美元），将计入2021年第四季度的财报中。

重新评估AT132基因疗法。AT132是一款用于治疗X连锁心肌病（XLMTM）的基因疗法，由AAV8载体内嵌MTM1基因功能性拷贝所组成，可以将正常的基因拷贝递送至患者体内。2021年9月，AT132在2/3期试验中累计导致了4名患者因肝脏副作用而死亡，遭FDA叫停临床试验，最终安斯泰来决定停止实验并重新评估开发计划。

终止DNA疫苗ASP2390。该疫苗目前正处于针对屋尘螨引起的过敏性鼻炎患者的第一阶段研究。

终止 GITR 激动性抗体ASP1951。该抗体目前正处于针对癌症患者的 1 期研究中。

02

1.7亿美元减值损失

第二笔减值损失来自于终止三款在研的基因疗法，总计约1.7亿美元，计入2022年第一季度财报。

终止AT702、AT751 和 AT753三款基因疗法。这些药物旨在治疗具有可接受外显子51和外显子53跳过的基因型DMD（杜氏肌营养不良）患者，但由于最新临床试验数据不佳，安斯泰来决定终止实验。

值得一提的是，本次终止的4款基因疗法均来自于AudentesTherapeutics。2019年，安斯泰来豪掷30亿美元收购Audentes，获得了该公司旗下的基因疗法管线。

DMD基因疗法三驾马车

虽然安斯泰来终止了DMD基因疗法项目，但在该领域仍有三家公司走在前列：辉瑞，Sarepta Therapeutics，Solid Biosciences。

辉瑞：PF-06939923

PF-06939923由人肌肉特异性启动子驱动，以重组腺相关病毒9(rAAV9)衣壳作为载体，携带并递送缩短的肌营养不良蛋白基因(mini-dystrophin)。不过令人担忧的是，该疗法在2021年12月导致了一例患者死亡，遭FDA叫停临床，目前辉瑞正在准备重启实验。

Sarepta：SRP-9001

SRP-9001将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。2019年，Sarepta Therapeutics与Roche达成独家授权协议，Sarepta将获得7.5 亿美元现金和4 亿美元股权的预付款，以及未来可能高达17亿美元的里程碑付款。

Solid：SGT-001

SGT-001是一种由CK8启动子驱动的以AAV9为载体的基因疗法，将截短的微型抗肌萎缩蛋白基因替换缺陷抗肌萎缩蛋白基因。2018年2月，SGT-001 I/II期临床研究因患者发生严重不良反应首次叫停，2019年5月被二度叫停，直到2020年10月FDA才准许重启。虽然2021年3月公布了改善后的实验数据，却仍不被市场看好，股价盘后跌去15%。

问题频出的AAV载体

基因治疗是近几年的热门领域，不少初创公司涌现，巨头也纷纷入场，产生了多起大额融资收购交易：诺华2018年以87亿美金收购AveXis，罗氏2019年以48亿美金收购Spark，拜耳2020年以40亿美金收购Askbio等。

然而，基因治疗也蕴含着巨大的风险，病毒载体的安全性问题就是主要挑战之一，近两年有不少病毒载体的基因疗法被叫停。

2021年9月，BioMarin宣布FDA暂停了公司在研基因疗法BMN307的PHEARLESS I/II期临床研究。BMN307是一种AAV5-苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因疗法，旨在通过将正确的PAH基因拷贝递送到肝细胞，使PKU患者的血液苯丙氨酸（Phe）浓度正常化。

2021年8月，Bluebird Bio在年中财报透露FDA叫停了在研基因疗法eli-cel的临床试验。由于使用慢病毒载体（LVV），一名患者在接受eli-cel治疗后被诊断出患有骨髓增生异常综合征（MDS），而MDS最终会发展为急性髓系白血病（AML）。

2021年5月，Adverum暂停了其VEGF基因疗法ADVM-022的II期临床试验，原因是一例受试者出现了眼压过低、全葡萄膜炎以及视力丧失症状。ADVM-022采用新型AAV2病毒衣壳（AAV2.7m8），通过向眼睛玻璃体内注射，将编码aflibercept的转基因直接递送到视网膜细胞。

2021年2月，由于两名被试分别患上AML和MDS，Bluebird Bio宣布暂停LentiGlobin在镰状细胞病的1/2期，3期研究，并且终止了使用该种慢病毒载体疗法Zynteglo的销售。

SUMMARY

小结

AAV基因疗法似乎陷入了进退两难的地步：高剂量毒副作用强，低剂量效果低。近两年多次叫停的实验都表明 AAV 基因治疗在技术角度仍有很长的路要走。