最全！是谁成功拿下围术期的又一座城池？-非小细胞肺癌篇

近日，2022版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》发布，基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见，重新确定了治疗方案的推荐等级。NSCLC作为“兵家必争之地”，免疫疗法已大肆进军围手术期治疗阶段，此次更新，免疫疗法又成功攻下围术期的一片“前线领地”。

流行病学

肺癌作为全球发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居我国首位。其中，作为占比80-85%的病理类型，非小细胞肺癌发病率为46.08/10万。

疾病分型

*相同颜色=2022版NCCN指南上医疗实践方案大致相同的疾病分期；红色方框=可能存在围手术期的疾病分期

新辅助治疗和辅助治疗傻傻分不清？

传统的辅助治疗(adjuvant therapy)指的是，手术后给予的巩固治疗。而新辅助治疗(neoadjuvant therapy)是指，在手术前进行适当的抗肿瘤治疗后，再进行手术切除。术前新辅助治疗的主要优势在于减轻术前的肿瘤负荷，通过清除血液内的部分肿瘤细胞，以期降低术后复发和转移的可能性，进而达到改善患者预后的目的。此外，经新辅助治疗后的患者，手术标本的病理缓解率可能成为术后生存的预测因子，指导复发高危人群及时进行辅助治疗。

围手术期的“KPI”指标

抗肿瘤药物临床试验的常用预设终点大致可被划分为三类(依据来源)：临床评估、影像学评估、病理评估。

常用预设终点

评估晚期患者治疗反应时，临床常用基于影像学资料的系列实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）判断疾病进展，例如单臂临床试验常用的ORR指标以及综合了影像学评估和临床评估的PFS指标。

其中，基于死亡事件判断的OS一直是业界公认的反映生存获益的“金标准”，不受研究者主观因素影响。但是，相对于其他评估方法，OS数据需要较长的随访时间且需要较大的样本量。尤其接受围术期治疗的患者群体的长期生存数据一般需要10年左右才能完成，这不仅使研究成本呈指数级别上升，对于这部分患者的交叉和后线治疗的影响更是不可估量。

与PFS(progression-free survival)长得极为相似的EFS(event-free survival)，首字母的一字之差，分别对应了不同疾病阶段的首要治疗目标——转移性疾病的“无进展”(不要继续发展→延长生存期)、术后辅助/新辅助治疗的“无疾病/无复发”(不要出现新的病灶→提高治愈率)。EFS与PFS的最大区别在于，PFS的定义为从随机化至出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，关注的是疾病进展/死亡事件；而EFS观察的是疾病复发/死亡事件，还包含了新辅助独有的终点事件：疾病进展未能手术。

近年来，对于新辅助免疫治疗，因为影像学“假性进展”现象的存在(部分经 RECIST 评分为进展或稳定的病例，经病理学评估为部分缓解甚至完全缓解)，病理学评估越来越受到重视(pCR、MPR)。pCR定义为在原发性肿瘤或清扫的淋巴结中没有残留的活性肿瘤细胞。多项研究显示乳腺癌患者新辅助化疗后的pCR可预测其生存期，并已获得FDA和EMA批准，可作为乳腺癌新辅助研究生存的替代终点。

真实世界治疗格局—可手术疾病亚型

之所以在组织病理学上分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，这是因为两种类型在治疗上有很大的区别。对于非小细胞肺癌，如果是鳞癌，首选手术治疗。

驱动基因阴性非小细胞肺癌

研发竞争格局--新辅助治疗曙光初现

纳武利尤单抗（O药）—CheckMate 159研究

纳武利尤单抗（O药）—NEOSTAR研究

纳武利尤单抗（O药）—CheckMate 816研究

*主要终点EFS和pCR经过盲态独立中心评估(BICR)，Database lock时间：2021年10月20日,中位随访时间：29.5个月；/=暂未披露或者暂未获取数据

纳武利尤单抗（O药）—NADIM研究

阿替利珠单抗（T药）—LCMC3研究

信迪利单抗（Sintilimab）—JCSE01.10研究

度伐利尤单抗（I药）—NeoCOAST研究

挑战标准新辅助化疗，还有几道坎？

毫无疑问，任何一种治疗方法的梦想都应该是一步步地从晚期治疗阶段往早期治疗阶段前移，最终成为首选标准疗法。目前，免疫治疗已经逐渐攻占了各大癌种的一线至后线治疗阶段，向更前线推移的辅助/新辅助治疗已经成为 PD-1/L1 的新战场。

从患者的体内炎症情况和药物作用机制这两方面考量，相比于辅助治疗，免疫疗法在新辅助治疗时期或许能使患者获得更大的生存益处。因为，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原，而当原发性肿瘤体积较大时，抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷，从而表现出更强的抗肿瘤T细胞应答。

那么，围术期免疫疗法想挑战标准放化疗治疗方案，究竟还有多少道关要闯？

首先，更优秀的方案必须具备“增益减毒”的特质，有效性方面，mPR与无疾病进展生存期和总生存期的关系尚需进一步确认。而安全性方面，尽管新辅助免疫单药及联合化疗并未导致大量手术延期事件的发生，总体平均手术切除率可达88.70％，未增加手术难度及围术期风险，但是相关严重毒性仍然值得高度关注，免疫疗法在未获得让人满意的安全性数据之前，难成未来趋势。

其次，即使纵观目前已达到病理学评估主要研究终点的部分新辅助治疗研究(总趋势是IO单药或者是IO联合化疗，而免疫双药联合则表现欠佳)，但是这些替代终点对应在非小细胞肺癌领域的长期获益仅有回顾性分析，例如，NADIM研究(纳武利尤单抗+化疗)的事后分析中，达到MPR或pCR患者的24个月OS率为100%，而在病理缓解不完全患者中，这一比例为85.7%(P=0.002)。

而支撑性数据暂未获得，更别说现有数据能够长期获益的阈值下限。使用MPR和pCR作为新辅助治疗临床获益的替代指标是一个明显的趋势，亟需明确证明这些病理学评估终点反映生存获益的程度。

此外，回顾近一年的中国原创性早期研究数据和已经达到临床终点的全球性临床研究，还有一些问题值得我们一探究竟，早期患者较高的病理学缓解率，能否开启临床用药新思路，接受IO新辅助治疗后达到pCR，可以考虑“避免”手术吗？新辅助治疗后与手术间隔多久，手术并发症能够降到最低？PD-(L)1能否成为预测生物标记物，如果不能，如何根据Biomarker筛选真正获益的人群.....

资料来源：

1.企业公开资料；2.CSCO指南；  3.NCCN指南