Dara停药后Isa治疗，44%的RRMM临床获益

CD38单抗达雷妥尤单抗(Dara)和isatuximab(Isa)广泛用于复发性多发性骨髓瘤（MM），但Isa与Dara的差异在于，其作用机制更依赖于抗体而非补体介导的细胞毒性，对Fc受体介导的交联诱导细胞凋亡的依赖性相对较低，Isa还可通过变构抑制独特地抑制CD38酶活性。这表明Isa可能在既往接受含Dara治疗后疾病进展的患者中仍有效，从而可帮助临床医生对治疗方案进行适当排序。

为了研究达雷妥尤单抗治疗的RRMM进展后再次使用CD38单抗的疗效，Carolina Schinke 教授和Meera Mohan教授牵头4家学术机构（威斯康星大学医学院、阿肯色医科大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心和MD安德森癌症中心），探索接受至少一个周期含Dara方案治疗后，给予含Isa的治疗的复发/难治性(RR)MM患者的疗效（多数是Dara治疗进展后给予Isa）。近日发表于《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》杂志。

研究结果

基线特征总结见表1。共59例患者纳入分析，启动Isa的治疗时中位年龄为66岁。91.5%的达雷妥尤单抗停药是因为进展。分别有14.5%(n= 8)和29.1%(n= 16)的患者存在17p缺失和染色体1q21异常。12例患者的GEP 70数据可用，7例患者为高危。在Isa治疗前的末次影像学评估中，61%(n= 25)的患者中存在PET CT定义的骨局灶性病变，大多数患者有≥3个PET局灶性病变(92.5%)。22%(n= 13)的患者存在髓外疾病。大多数患者(80%)既往至少接受过一次大剂量化疗和自体干细胞移植(ASCT)，Isa治疗前的中位既往治疗线数为6。大多数患者既往接受过至少2种IMiD（来那度胺[96.6%，n= 57]、泊马度胺[72.9%；n= 43]）和2种PI（硼替佐米[94.9%；n= 56]和卡非佐米[79.7%；n= 47]）治疗。Dara主要与泊马度胺和地塞米松联合治疗，Pd(47.5%，n= 28)，此外20.3%的患者(n= 12)接受的Dara治疗超过一线。

从Dara停药到Isa治疗的中位时间为13.2个月，大多数患者(64.4%，n= 38)的治疗间隔> 6个月。Isa治疗的中位周期数为2，多为联合方案(98.3%)，最常用的是联合泊马度胺和地塞米松(Pd) (93.1%；n= 54)。

缓解

含Dara方案治疗后，给予含Isa联合治疗的临床获益率CBR为44%(n= 26)，见图1A。最佳缓解为≥VGPR 的有5例（9%），此外有15例(25%) PR、6例（10%） MR和15例(25%) SD，但有31%(18/59)的患者发生PD。缓解者和非缓解者之间基线高危因素（不良的分裂中期细胞遗传学、高危FISH、GEP 70 高危评分）的分布无差异。按既往泊马度胺暴露分层，缓解率也无差异(43.8% vs 41.9%)。与6个月内接受治疗的患者相比，Dara后间隔超过6个月接受Isa治疗的患者的CBR更高(57.9% vs 19%；p= 0.004)。此外，既往Dara治疗后≥VGPR缓解无法预测Isa缓解（Isa缓解者31.3% vs Isa非缓解者68.8%；p= 0.226）。

在多变量分析中，治疗之间较长的治疗洗脱期与Isa缓解独立相关(OR 0.23， p= 0.032)。

由于大多数患者在Dara和Isa之间接受了疾病进展后的中期治疗，因此随后研究了疾病缓解的增强情况。进入Isa治疗时大多数为PD患者(n= 28；49%)，结果75%的患者(n= 21)达到缓解增强；而在Isa治疗启动时为SD的患者(n= 8；14%)中，37.5%(n= 3)的患者达到缓解。总体而言，在42.4%(n= 25)的患者实现了含Isa的治疗期间缓解增强。虽然基线患者和治疗特征无法预测Isa增强，但既往Dara治疗缓解≥VGPR与缓解增强率较低相关(18.8% vs 81.3%；p= 0.025)。在多变量分析中，高危FISH(OR 2.22, p= 0.20)和Dara停药与Isa治疗之间的较长间隔(OR 1.86, p = 0.31)与缓解增强无关，而既往Dara治疗≥VGPR的患者倾向于Isa治疗缓解增强较差（OR,3.4，p=0.085)。

值得注意的是，治疗之间洗脱期较长（> 6个月）的患者的CBR和缓解增强率分别为57.9%和36.8%。此外值得注意的是，接受含Isa治疗后≥VGPR的5例患者均接受了烷化剂中期治疗，包括大剂量美法仑（2例患者接受挽救性ASCT）或环磷酰胺（作为大剂量治疗的一部分或CAR-T细胞预处理）。这些患者的Isa治疗中位持续时间为8个月，其中3例患者因疾病进展最终终止治疗(n= 2)，1例患者发生肺囊虫肺炎。

生存期

截至末次随访时，约10%的患者继续接受Isa治疗。有2例死亡归因于心脏事件，推测与治疗或感染并发症无关。Dara治疗后给予Isa治疗，中位OS为12个月，见图1 C。

整个患者队列的中位治疗持续时间为3个月，截至末次随访10例患者维持缓解，见图1B。具体而言，Dara和Isa治疗间隔> 6个月的患者的中位治疗持续时间为3个月，而治疗间隔较短的患者为2.3个月（图2A）。按治疗间隔分层的中位生存期，同样是治疗间隔较长的患者更长（图2B）。

讨论

Dara治疗耐药是多发性骨髓瘤治疗中越来越关心的问题，而最佳治疗方案尚不明朗，且关于Dara治疗后其他CD38单抗再治疗的数据也有限。

本研究中从Dara停药到Isa治疗的中位时间为13.2个月，从而获得了44%的临床获益率，中位OS 12个月。如果从Dara停药到Isa给药的间隔超过6个月，则获益率高达58%。

本研究提供了在免疫系统恢复的情况下，使用靶向相同抗原的药物重新建立疾病缓解的概念验证，但患者数量相对较少无法得出任何明确结论。在Dara治疗后、疾病进展前出现过深度缓解(≥VGPR)的患者中，Dara耐药克隆的选择优势可能会消除Isa在该类患者中的获益，即使是在骨髓微环境得到调节后。

总之，在Dara治疗失败后接受Isa治疗的重度预处理MM患者中，本大型多中心研究提供了临床疗效的真实世界证据，尽管缓解仅有中度，但如果两药的使用有足够间隔则获益更高。

参考文献

Meera Mohan,et al.Clinical Efficacy of Sequencing CD38 targeting monoclonal antibodies in Relapsed Refractory Multiple Myeloma: A multi-institutional experience.Am J Hematol . 2022 Apr 26. doi: 10.1002/ajh.26580.