【麻海新知】糖化血红蛋白和非糖尿病患者术后并发症的风险关系

研究背景

  据估计，在英国成人中糖尿病患病率为7%。接受手术的糖尿病患者出现术后并发症的风险增加，死亡的风险大约是非糖尿病患者的两倍。值得关注的是，可能有大量的手术患者存在糖尿病前期（也称为非糖尿病高血糖）或未诊断的糖尿病，因此无法得到治疗。糖尿病前期的定义是糖化血红蛋白(HbA1c)为42~47mmol·mol-1（6.0%~6.4%），未诊断的糖尿病为糖化血红蛋白为≥48mmol·mol-1（6.5%），但没有糖尿病的正式诊断。据英国公共卫生部估计，普通人群中糖尿病前期的患病率为10.7%，未确诊糖尿病的患病率为2.3%。

通过测量血糖或血糖标志物(HbA1c)，发现术前三个月血糖控制不良与术后不良结局相关，包括：较高的感染率、急性肾功能衰竭、心肌梗死、住院时间延长和更高的死亡率。特别在那些之前未确诊糖尿病的患者，出现并发症的风险更高。观察性研究表明，与血糖正常没有糖尿病的患者相比，此类患者的发病率增加了1倍，死亡率增加了12倍。该研究潜在得突出了一类重要的高危人群，对于该类人群，通过控制血糖可以改善术后结局。然而，由于样本量不足和慢性高血糖相关合并疾病导致的潜在混杂影响，这些以前的研究结果存在显著的局限性。这可能解释了为什么在随机对照试验中，围手术期的短期纠正血糖并不总是会降低术后并发症。因此，国家健康和医疗优化研究所(NICE)目前不建议术前对无糖尿病的患者测量糖化血红蛋白。

来自英国东安格利亚大学诺维奇医学院的研究人员设计了一项大型前瞻性队列研究，并充分控制潜在的混杂因素。本研究目的是为了阐明所有主要外科专科中非糖尿病患者的糖化血红蛋白和手术预后之间的关系。该研究结果发表于2022年3月Anaesthesia杂志。

方法         本前瞻性研究符合  STROBE声明。  从2006年3月到2010年10月，来自英格兰、威尔士和苏格兰的22个评估中心，超过50万名年龄在37~73岁之间的参与者在英国生物样本库中登记。  基线评估包括一个自我管理的触屏问卷，随后进行访谈、体格检查和生物样本收集。  根据疾病状态进行分层后，描述的基线特征具体包括：  通过标准化方法获得的基本特征、社会经济因素、自我报告的医疗状况、危险因素（包括吸烟、饮酒和身体活动水平）、体格检查（包括体重、身高和腰围）以及生物学样本。

本研究根据糖尿病状态和基线糖化血红蛋白将参与者分为三组，对照组：无糖尿病诊断并糖化血红蛋白<42mmol·mol-1；糖化血红蛋白升高组：无糖尿病诊断，但糖化血红蛋白≥42mmol·mol-1（无上限）；糖尿病组：在招募时已诊断为糖尿病的患者（无论糖化血红蛋白浓度如何）。所有在招募日期后一年内发生的外科手术都被纳入研究，并按专科进行分组。如果参与者在招募的一年内接受了不止一个手术，则使用一个索引程序作为标准来决定其是否纳入研究。接受手术的参与者从登记到手术日期后90天进行随访，除非发生以下情况：死亡、术后并发症或最后一次数据与住院患者数据相关联。

通过评估中心对参与者进行随访，以确定招募后所进行的任何外科手术以及相关的术后结局。主要观察指标是通过术后30天主要并发症和90天全因死亡率的综合评估。术后并发症包括：心脏（心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭和心搏骤停）；肺(肺炎、呼吸骤停和急性呼吸窘迫综合征)；神经系统(脑卒中，短暂性缺血发作）；血栓栓塞（深静脉血栓形成和肺栓塞）；肾（急性肾功能衰竭）、脓毒症、休克/全身炎症反应综合征/弥散性血管内凝血。所有并发症均从医院数据中收集，包括发生在手术后30天内的并发症。死亡率被定义为在手术日期后90天内发生的全因死亡率。使用逻辑回归模型来估计各组主要结果的概率。模型根据以下变量进行调整：年龄、性别、体重指数（BMI）、种族（白人、混种、亚洲人、黑人、其他）、饮酒频率（每日，3-4次/周，1-2次/周，每月1-3次，很少和从不）、吸烟状况（从未、以前和现在）、社会剥夺[汤森剥夺指数（1-5级）]、体育活动水平[国际体育活动指数（低、中、高）]、以及合并疾病（心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病、癌症、脑血管疾病和肝脏疾病）以及评估中心的位置。

由于这是一项非介入性观察性研究，样本量并不是预先确定的，但本研究的目标是包括所有具有完整病例数据的合格参与者。本研究对在招募后1年内接受过手术的参与者进行统计分析。

结果         在2006年3月13日至2010年10月1日期间，502 493例参与者被英国生物样本库纳入，其中26 653例具有完整的资料：在招募后1年内接受了手术，并有完整的随访数据。表1显示了根据糖化血红蛋白和疾病状态分层的参与者基线特征。

表1  在招募后1年内接受手术的研究参与者基本特征

根据基线糖化血红蛋白和糖尿病的正式诊断进行分层。数值包括数字（比例）、平均值(SD)或中位数（IQR[范围]）。 

2 093例参与者（7.8%）诊断为糖尿病。1 305例参与者（4.9%）糖化血红蛋白升高(≥42mmol·mol-1)。在糖化血红蛋白升高组中，1 124例参与者（4.2%）是糖尿病前期或非糖尿病高血糖(糖化血红蛋白为42-47mmol·mol-1)，181例参与者（0.7%）为未确诊的糖尿病(糖化血红蛋白≥48mmol·mol-1)。

糖化血红蛋白升高组与对照组比较，参与者年龄较大[平均(SD)61（7）vs. 58（8）]，男性比例更高（45% vs 41%），BMI更高[平均(SD)30.9（5.7) vs. 27.6（4.7）kg/m]。生物标志物中，高密度脂蛋白胆固醇浓度较低{中位数（IQR范围）1.2（1.1-1.5[0.6-2.7]）vs. 1.4（1.2-1.7[0.5-4.0]）mmol/l}；而甘油三酯浓度{中位数（IQR[范围]）2.0（1.4-2.7[0.5-9.6]）vs. 1.5（1.1-2.2[0.3-10.8]）mmol/l}；白细胞总数{中位数（IQR[范围]）7.5（6.3-8.9[1.3-46.3]）vs.6.7（5.7-7.9（1.2-104.9]）×109/l}；C反应蛋白水平{中位数（IQR范围）3.1（1.4-6.2[0.2-77.1]）vs. 1.5（0.7-3.2[0.1-74.8]）mg/l}，这几个指标更高。进一步比较对照组，糖化血红蛋白升高组中吸烟患者比例更高（16% vs. 11%），低水平体育活动的比例更高（19% vs. 16%），家庭总收入<18000英镑的比例更高（32% vs. 23%）以及接受学位教育的参与者比例较低（26% vs. 38%）。最后，糖化血红蛋白升高组中合并疾病更为普遍，其中周围血管疾病（2.5% vs. 1.3%）、脑血管疾病（5.7% vs. 2.6%）或肾脏疾病(1.5% vs. 0.8%)是对照组的两倍，而心肌梗死（8.2% vs. 2.6%）或充血性心力衰竭（1.8% vs. 0.6%）是对照组的三倍。

在招募后的1年内，共有6653例参与者接受了12种外科专科的手术（表2）。最常见的外科手术是骨科和矫形手术(n=9626)、下消化道手术(n=3395)、眼科手术(n=3265)和妇科手术(n=2069)。在所有外科手术中，对照组中参与者30天主要术后并发症发病率为2.6%，90天的全因死亡率为0.3%，综合结果指标(包括发病率和死亡率)为2.9%。在糖化血红蛋白升高组（与对照组相比）中，发病率和死亡率分别增加了1.6倍和2.0倍。在糖尿病组（与对照组相比）中发病率和死亡率分别增加了2.5倍和3.0倍。各组中这些结果差异度最高的手术类型包括上消化道手术、骨科、下消化道手术和头颈部手术。

表2 研究参与者术后并发症发生率

根据基线糖化血红蛋白和糖尿病的正式诊断进行分层，值为数字（比例）

在综合效应逻辑回归模型中，与对照组相比，糖化血红蛋白升高组主要结局的风险比值比增加(OR[95%CI]1.43[1.02–2.02]；p=0.04)，在调整了高血糖相关合并疾病的直接效应模型中，主要结局的风险比值比下降 (OR[95%CI]1.37[0.97–1.93]，p=0.07) ，不再具有统计学意义。与对照组相比，糖尿病患者在总效应和直接效应模型(OR[95%CI])中，主要结局的风险比值比分别是2[1.53–2.54](p<0.0001)和1.79[1.37–2.31](p<0.0001)，均有所增加（见表3）。

表3  Logistic回归分析主要结局（主要术后30天并发症和90天死亡率）的比值比 

直接效应模型=总效应模型+合并疾病（心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病、癌症、脑血管疾病和肝病）

结论

   术前糖化血红蛋白升高的非糖尿病患者发生术后并发症的风险增加，但这种相关性可能与终末器官合并疾病相混淆。与既往研究结果相反，本研究表明，为预防术后不良结果，在非糖尿病患者中，优化术前合并疾病的发病率要优于降低糖化血红蛋白。

麻海新知的述评    既往研究表明糖尿病和术后不良预后之间存在具有统计学意义的因果关系。本研究不仅证实了先前的研究结果，同时还发现糖化血红蛋白升高与术后不良预后风险增加之间存在关联。然而，这种关系在调整了相关合并疾病进行分析后显示，糖化血红蛋白升高与不良预后之间存在关联，但不再具有统计学意义。这一调整后的结果变化表明，非糖尿病患者术前糖化血红蛋白升高与不良预后风险增加相关，但这种关联可能与终末器官的合并疾病相混淆。通过本研究表明，应更多地关注术前对该类人群中潜在和当前的合并疾病进行优化，而不是短期血糖优化。  

既往的多项观察性研究（绝大多数是回顾性研究），已经探讨了糖化血红蛋白与术后结果之间的关系。然而，在这些研究分析中，很少将受试者分为糖尿病患者和非糖尿病患者。很多研究虽然分析了高血糖和术后结果之间的联系，但没有区分糖尿病患者和非糖尿病患者之间有无差异。糖尿病患者常常合并心血管、肾脏、眼科和神经系统等疾病，仅通过糖化血红蛋白进行分层的研究往往会得出其术后不良反应风险增加的结论。有些研究确实按照糖尿病状态进行了分层，则必须在统计模型中体现对合并疾病的控制（如果要探讨围手术期血糖控制和术后风险之间的直接因果关系），但这通常做得很糟糕。这种混淆的关联可能会使糖化血红蛋白升高患者中合并疾病的风险被忽视。

本研究也存在一定的局限性。在使用常规收集的医院数据时，尤其是对较旧的数据提取，可能存在数据质量问题导致出现测量误差。有研究表明，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，接受手术的比例会更高。本研究数据也发现与背景人群的患病率相比，糖尿病患者更有可能进行外科手术。因此，本研究在多元回归模型中添加了外科专业作为一个变量。结果显示，该变量的影响幅度非常小。

本研究是一项大型的前瞻性队列设计，纳入了所有的外科专业，并对潜在的混杂因素进行了统计学的调整分析。本研究结果表明糖尿病患者出现术后不良结局的风险更高，对于非糖尿病患者，糖化血红蛋白浓度升高与术后并发症的风险增加相关。这可能是由于潜在的合并疾病影响使风险增加，糖化血红蛋白可作为这种风险的标志。糖化血红蛋白的测量可能有助于围手术期的风险分层。对于非糖尿病患者，在围手术期优化潜在的或已经存在的合并疾病可能更有意义。本研究结果对于系统地深入研究血糖和患者预后之间的关系具有积极的作用。