Front Immunol. 2021; 12: 795559.

Published online 2021 Nov 1. doi: 10.3389/fimmu.2021.795559

PMCID: PMC8591093

PMID: 34790209

Editorial: Immunity and Inflammatory Response in Kidney Stone Disease

Visith Thongboonkerd,

 3 , * , †

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肾结石病的免疫和炎症反应

肾结石病（或肾结石）是一种常见的泌尿系统疾病，在全球所有年龄段的男女中都会造成严重的发病率和经济负担（1）。它的流行率正在以惊人的速度普遍增加（ 2-5 ）。此外，结石形成可引发其他肾脏和血管疾病，例如高血压、慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病( 6-8 )。肾结石是主要在骨盆中的矿物质沉积物，游离或附着在肾乳头上 ( 9 )。草酸钙 (CaOx) 是大约 80% 的肾结石的主要成分，其中大部分是特发性的 ( 10）。大多数特发性 CaOx 结石是通过附着在肾乳头表面上的上皮下沉积的磷酸钙而形成的，称为 Randall 斑块 (RP) ( 11 , 12 )。一些结石形成为肾脏末端集合管内结晶沉积物的过度生长（13）。两种致病机制都需要周期性的尿过饱和CaOx（即高钙尿症和高草酸尿症）并伴有低水平的抑制剂（例如柠檬酸盐和其他尿大分子抑制剂）（13、14）。

临床和实验研究结果表明，在实验动物和结石患者的肾组织中，与炎症、免疫和补体激活途径相关的基因表达增加 ( 11 )。炎症通路在 RP 周围的人肾组织中被激活 ( 15 )。巨噬细胞似乎与此密切相关。M1 相关基因与促进结石形成有关，而 M2 相关基因与结石抑制有关 ( 16 , 17 )。CaOx 晶体诱导 M1 巨噬细胞极化并刺激单核细胞的炎症反应 ( 18 )。另一方面，M2 巨噬细胞可以吞噬和降解 CaOx 结晶片段（16 -18 )。巨噬细胞分化也受雄激素受体的影响，雄激素受体调节巨噬细胞集落刺激因子，一种将单核细胞和幼稚巨噬细胞极化为抗炎巨噬细胞的细胞因子 ( 19 )。

高草酸盐会影响循环单核细胞的线粒体，导致巨噬细胞极化改变（促进 M1 超过 M2）（20）。结石患者的免疫功能障碍可能会导致单核细胞内草酸盐和 CaOx 介导的活性氧 (ROS) 过量产生，从而损害其线粒体并损害结石晶体的清除 ( 16 – 18 , 20 )。将幼稚的骨髓来源的巨噬细胞暴露于 CaOx 会降低 NAD 依赖性蛋白去乙酰化酶 sirtuin-3 的表达并增加促炎介质 ( 17）。除了氧化应激，高草酸盐和 CaOx 晶体可以通过激活含有 3 (NLRP3) 炎性体的 NLR 家族 pyrin 结构域来诱导炎症反应，从而触发促炎细胞因子 IL-1B 和 IL-18 的释放 ( 21 , 22 )。使 NLRP3 失活可以通过改变巨噬细胞极化来防止草酸盐损伤。对实验性诱导的大鼠高草酸尿症的抗氧化治疗也减少了炎症反应和炎症介质的产生 ( 23 , 24 )。

事实上，肾结石疾病的炎症可以是上游（作为致病因素）或下游事件（作为并发症）。尽管有上述知识，但肾结石病的免疫和免疫反应仍不清楚（主要是因为研究不足），因此需要进一步阐明。因此，本研究课题提供了一个很好的机会来突出和促进该领域的研究。它是肾结石免疫机制和免疫调节的最新基础、临床前和临床研究的简明合集。

田口等人的系统评价。提供了有关巨噬细胞在 CaOx 肾结石形成中的作用的最新知识。本文总结了与CaOx 肾结石病中单核细胞和所有类型巨噬细胞（包括非极化和极化巨噬细胞）的体外、离体和体内功能相关的所有发现。

Ma 等人的一项研究。表明在 C57BL/6N (B6N)、129、B6J 和 Balb/c 小鼠中，高草酸盐饮食仅在 B6N 小鼠中导致 CaOx 晶体沉积、肾脏尿调节素表达增加、肾脏炎症和纤维化。用 B6N 回交 129 菌株会导致类似于 B6N 小鼠的 CaOx 晶体沉积，而微生物群适应的共同住房研究似乎对 CaOx 晶体沉积没有影响。作者得出结论，遗传背景而非微生物群在菌株特异性高草酸尿症诱导的肾结石形成中起作用。

Chuenwisad 等人的另一项研究。证明来自结石患者的草酸盐、CaOx 一水合物和尿液，但不是来自没有结石患者和未经处理的对照的尿液，导致与阳性对照过氧化氢相似的近端肾小管细胞中应激诱导的过早衰老和端粒缩短。他们还报告说，这种衰老诱导的机制可能是通过p16 上调和下调庇护素成分来介导的。

Jin 等人的动物研究。采用多种技术来确定乙醛酸诱导的肾结石模型中肾免疫细胞群的分布。他们证明，短链脂肪酸 (SCFA) 通过增加 CX3CR1 + CD24 -巨噬细胞数量和减少肾脏中的 GR1 +中性粒细胞浸润来防止乙醛酸诱导的肾结石形成。此外，一项机制研究表明，SCFAs 的这种预防作用是通过 GPR43 介导的，GPR43 是 SCFAs 的受体之一。Kumar 等人的一项临床研究。强调了饮食对肾结石疾病的免疫和免疫反应的显着影响。他们表明，高草酸盐饮食会影响人类的单核细胞生物能量学、线粒体复合物活性、细胞因子/趋化因子谱和炎症信号传导。然而，这种免疫调节在肾结石调节中的临床影响和最终结果仍有待阐明。总体而言，这些文章中提供的知识有助于更清晰地了解肾结石疾病的免疫和免疫反应。然而，仍需要对该研究课题进行更广泛的调查，以进一步加深我们对肾结石发病机制的理解，最终目标是减少新的和复发的结石形成并减少其并发症。

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