非小细胞肺癌新药获FDA快速通道指定！

  根据OncoC4公司2022年4月26日发布的公告，FDA已经授予其研发的新一代抗CTLA-4单克隆抗体药物ONC-392快速通道资格，作为单药治疗方案，用于前线PD-1/PD-L1抑制剂耐药的转移性非小细胞肺癌患者。

  不同于现有的抗CTLA-4药物，ONC-392是一种以独特方式靶向CTLA-4的抗体，可选择性地消除肿瘤浸润性调节性T细胞 （Treg），而不影响外周T细胞中的T细胞活化。换句话说，ONC-392能够在保留CTLA-4对自身免疫性疾病的正常保护功能的同时，增强T细胞抗肿瘤的活性。

  目前CTLA-4抑制剂已经在部分方案当中成为癌症免疫治疗的范例，但当前的临床试验结果仍然证实，抗CTLA-4方案的副作用较强，疗效比较有限。研究者认为，ONC-392能够在一定程度上避免相关的不良反应，并增强疗效。

  目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001试验正在验证ONC-392单药方案，以及与PD-1抑制剂的联合方案，治疗晚期实体瘤和非小细胞肺癌的疗效。

关于CTLA-4抑制剂

  提到CTLA-4抑制剂，大家首先想到的肯定是伊匹木单抗，也就是经典“O+Y”双免疫组合当中的“Y”，Yervoy。2011年，伊匹木单抗作为首款免疫检查点抑制剂获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性的黑色素瘤。

  但这款药物的缺点仍然比较明显。作为单药方案的时候，伊匹木单抗的疗效比较有限，不良反应的发生率又比较高。

  以黑色素瘤为例，使用伊匹木单抗单药一线治疗黑色素瘤患者，整体缓解率为19.0%、中位无进展生存期2.5个月，3~4级不良事件发生率却有55.6%；同样的适应症，纳武单抗的整体缓解率和中位无进展生存期分别是43.7%和6.9个月，3~4级不良事件发生率为43.5%。

  但这两款药物的联合方案，也就是经典的“O+Y”，让伊匹木单抗以及以它为代表的CTLA-4抑制剂找到了新的定位。同一个临床试验当中，一线治疗黑色素瘤，O+Y取得了57.6%的整体缓解率以及11.5个月的中位无进展生存期，中位总生存期更是超过了4年，超越了两款药物中任何一款的单药方案；当然相应的，这一方案的不良反应也是最多的，3~4级不良事件发生率为68.7%。

  自“O+Y”获得成功之后，除了纳武单抗以外的其它PD-1抑制剂、甚至是PD-L1抑制剂，都开始尝试着寻找一个“双免疫搭档”，其中不少药物都尝试了与CTLA-4抑制剂的组合，结果有好有坏。

  综上所述，我们能清晰地看到CTLA-4抑制剂目前已经展现出来的几个特点：

• 作为单药治疗方案，效果并不够理想，还需要一些改进；

• 与组成双免疫联合方案，疗效有显著的提升，但较高的不良反应发生率仍然需要重视；

• 作为不同靶点的免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂其实是有序贯于PD-1/PD-L1抑制剂耐药后进行治疗的潜力的。

  针对这些特点，ONC-392做出了结构上的改进。我们非常期待这款药物在未来临床试验当中的表现，希望它能够成为耐药患者的新希望，并在各类联合用药方案中发挥出更加强大的作用。

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