快报 | 中国骨关节结核患者环丝氨酸骨渗透效率的研究

Bone Penetration of Cycloserine in Osteoarticular Tuberculosis Patients of China

Zhang T, Yu X, Wen S, Xue Y, Xiao H, Ren R, Wang F, Dong L, Qin S, Huang H.

Antimicrob Agents Chemother, 2022 Apr 11.

doi：10.1128/aac.02224-21.

PMID：35400177.

  近日，《抗菌剂和化学疗法》（Antimicrob Agents Chemother）杂志发表了一项关于中国骨关节结核患者环丝氨酸骨渗透效率的研究（Bone Penetration of Cycloserine in Osteoarticular Tuberculosis Patients of China. Zhang T, Yu X, Wen S et al. Antimicrob Agents Chemother, 2022 Apr 11. doi：10.1128/aac.02224-21）。研究主要通过高效液相色谱-串联质谱法测定了骨关节结核患者血浆和骨组织中的环丝氨酸浓度，从而获取该药物的骨渗透效率，以期为临床应用环丝氨酸提供更多依据。首都医科大学附属北京胸科医院的张婷婷和于霞为本文的第一作者，秦世炳主任和黄海荣研究员为通信作者。

#1研究背景

  骨关节结核是常见的肺外结核之一，耐多药（multidrug-resistant, MDR）骨关节结核在全世界范围内已有报道。世界卫生组织（WHO）推荐环丝氨酸（cycloserine, CS）作为耐多药结核病的二线核心抗结核药物之一，在耐多药结核病的治疗中发挥重要作用。CS的疗效和用药安全主要取决于其在患者血液中的药物浓度，推荐血清峰值的浓度范围为20～35 μg/ml。然而，在临床应用中，肺结核患者的CS血药浓度往往低于该推荐范围。尽管CS也被用于治疗确诊或疑似耐药的骨关节结核患者，但目前此类患者的药代动力学（pharmacokinetic , PK）/药效学（pharmacodynamic, PD）数据非常有限。

#2研究方法

  采用前瞻性、连续性纳入的方法，选取2017年4月至2019年9月化疗方案中包括每日服用500 mg CS且治疗过程中需进行骨外科手术的28例骨关节结核患者。患者在术前至少连续5 d服用CS进行治疗，使血浆中的CS达到稳定状态。患者于手术前服用一剂CS，并在术中同时采集患者血标本和骨组织标本。应用高效液相色谱-串联质谱法检测标本中的CS浓度。手术采集的脓液标本分别进行分枝杆菌培养，对于培养分离株进行CS最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration test，MIC）检测。

#3研究结果

  28例入组患者的血浆和骨组织中的CS浓度中位数（四分位距）分别为16.29 μg/ml（6.47 μg/ml）和24.33 μg/g（14.68 μg/g）。患者由术前口服药物至术中采样所用时长不尽相同。样本收集时间及其CS浓度如图1所示。骨/血浆药物浓度比中位数为0.76（范围为0.33～1.98），表明给药后随着时间推移，CS的骨渗透效率有逐渐升高的趋势（图2）。

  从术前给药至术中收集样本的时间中位数为215 min（范围为120～420 min）。根据采样时间对患者进行分组，分为120～240 min组和241～420 min组，前者血浆药物浓度（中位数为16.57 μg/ml）和骨组织药物浓度（中位数为20.71 μg/g）与后者（分别为15.87 μg/ml和26.62 μg/g）差异均无统计学意义（P值分别为0.4118和0.0904），但前者骨/血浆渗透效率比（中位数为0.63）明显低于后者（中位数1.04），差异有统计学意义（P=0.0172）。

  有12例患者的手术标本培养结果为阳性，可分离得到临床菌株，随后对所有菌株进行MIC测定。其CS的MIC均为16 mg/ml，参考此前的研究和既往报道，均可视作敏感菌株。

#4研究讨论

  上述结果表明，给药后CS的骨关节渗透效率随时间逐渐增加，这可能是服药后早期CS在骨关节组织中扩散不完全所致。同时，我们设想随着给药后时间延长，由于CS延迟扩散到循环系统中进行肾脏排泄，骨关节中的药物浓度将超过其在血液中的浓度。此外，在入组的骨关节结核患者中，CS血浆浓度不足似乎十分常见。这突出了治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）的重要性。世界卫生组织建议CS的剂量为10～15 mg/kg，根据本研究的检测结果，发现患者使用10 mg/kg的剂量去制定500 mg/d的口服剂量，可能效果并不理想，故认为临床治疗中需要考虑使用该建议范围的最高剂量。同时，有报道指出CS的疗效取决于药物浓度持续高于MIC的时间百分比（%T＞MIC），且提出了30% T＞MIC可达到1.0-log10 CFU/ml的杀菌效果，而64% T＞MIC可达80%的杀菌效果。在本研究中，有53.6%的患者血浆CS浓度超过16 mg/ml，而在骨组织中则为28.6%。根据世界卫生组织此前报道，CS的半衰期约18 h。由此，我们大胆假设，入组患者中约一半可达到30% T＞MIC，但64% T＞MIC的目标仍然无法触及。所以500 mg/d的CS剂量对于患者仅有轻微疗效，无法充分发挥疗效。

#5研究结论

  环丝氨酸具有良好的骨渗透效率，这使其成为有效治疗骨关节结核的候选药物，而500 mg/d的剂量通常无法在患者体内达到有效治疗所需的药物浓度。