NEJM：复杂性尿路感染，口服单药VS静注，结果如何？

仅供医学专业人士阅读参考 

探索复杂性尿路感染的新治疗方案

2015年我国发表的《尿路感染诊断与治疗中国专家共识——复杂性尿路感染》（后称共识）中，提到临床上对复杂性尿路感染（cUTI）患者在获得药敏试验结果之前，经常采用经验性治疗或不规范的抗菌药物治疗，会导致耐药出现。

2020年欧洲泌尿外科协会泌尿系感染指南（后称指南）对cUTI治疗管理中，对由多重耐药性尿路病原体引起的感染，也讨论了除培南类药物以外的cUTI药物治疗，发现药物安全性方面仍面临着诸多问题[1]。

2022年4月，发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》的Ⅲ期ADAPT-PO临床试验研究成果，为cUTI的治疗方案提供了更多选择。

我国目前cUTI的治疗方案

国内cUTI细菌谱的特点是大肠埃希菌感染比例降低，而产生超广谱β内酰胺酶菌株（ESBLs）比例升高，另一个特点是肠球菌感染比例升高。

我国目前cUTI抗菌药物治疗方案如表1。

表1.抗菌药物治疗方案[2]

如果患者病情严重且尿培养提示革兰阳性球菌，应经验性选择万古霉素（1g，静脉滴注，每12小时1次），但需检测血药浓度。肾功能不全者根据肌酐清除率调整剂量。一旦培养结果及药敏结果回报，应尽可能改为窄谱敏感抗菌药物。

治疗至体温正常，或合并症情况（如尿路导管或结石）清除后3~5天。

替比培南酯氢溴酸盐是一种口服生物可利用的碳青霉烯类前药，可通过肠细胞迅速转化为活性部分替比培南。

替比培南酯氢溴酸盐对多重耐药革兰氏阴性病原体具有广谱活性，包括耐氟喹诺酮类和产ESBL的肠杆菌，一定程度上弥补了当前cUTI治疗方案的空白。

图1. cUTI与AP示意图

口服替比培南酯氢溴酸盐治疗cUTI，疗效如何？

ADAPT-PO临床试验（NCT03788967），其目的是在cUTI或急性肾盂肾炎（AP）受试者中，评估口服替比培南酯氢溴酸盐，与静脉输注厄他培南相比的疗效、安全性和药代动力学。

在这项国际性、双盲、双模拟的Ⅲ期临床试验中，共有1372名患者以1:1的比例被随机分配接受7~10天的治疗，其中50.8%患有复杂性尿路感染，49.2%患有肾盂肾炎。         

1.主要终点：治疗随访中的整体反应，即在治疗随访（第19天，±2天窗口内）时临床治愈和微生物反应（见下文）的综合。

图2.替比培南酯氢溴酸盐治疗组（橘色）与厄他培南治疗组（蓝色）的主要终点

就整体反应率而言，口服替比培南酯氢溴酸盐不劣于静脉注射厄他培南，分别为58.8%和61.6%，两组差异为-3.3%（95% CI，-9.7至3.2），见图2。

2.次要终点：治疗终点时随访整体反应，包括临床反应与微生物反应两部分。

在此，临床治愈被定义为基线时存在的cUTI或急性肾盂肾炎的体征和症状完全消退或减少，并且没有新的症状，不需进一步抗菌治疗（后期随访于第25天，±2天的窗口内）。

■ 2.1 次要终点之临床反应

图3.替比培南酯氢溴酸盐治疗组（橘色）与厄他培南治疗组（蓝色）的次要终点

治疗结束时，93.1%的替比培南酯氢溴酸盐组患者和93.6%的厄他培南组患者在治疗随访中观察到临床治愈，两组差异为-0.6%（95% CI，-4.0至2.8），如图3。并且使用Kaplan-Meier模型进行分析，发现治疗组之间无明显的临床反应差异，见图4。

图4.Kaplan-Meier生存分析：基线体征和症状消退或改善的时间。实线为替比培南酯氢溴酸盐酯氢溴酸盐治疗组，虚线为厄他培南治疗组。

■ 2.2 次要终点之微生物反应

微生物学反应被定义为，基线尿路病原体减少到＜每毫升103个菌落形成单位，如果血培养在基线时尿路病原体呈阳性，则重复血培养为阴性。

表2.治疗随访时的病原体的临床和微生物学反应

*仅包括任一治疗组中至少分离出5株的病原体。

耐药表型定义为ESBL阳性=头孢他啶 MIC≥2µg/ml（或头孢曲松 MIC≥2µg/ml，如果头孢他啶不可用）；FQ-不敏感=左氧氟沙星 MIC≥1µg/ml；抗TMP/SMX=TMP/SMX MIC≥4/76µg/ml；病原体可能多重耐药。

随访时，在肠杆菌病原体中观察到两个治疗组存在相似的微生物学反应。

此外，令人惊喜的是，对革兰氏阳性病原体（包括粪肠球菌）的微生物反应中，替比培南酯氢溴酸盐组的整体反应率明显高于厄他培南组（75.0%对58.5%）。

药物安全性

图5.替比培南酯氢溴酸盐治疗组（橘色）与厄他培南治疗组（蓝色）的不良事件比较

从图5可以看出，两个治疗组的不良事件总发生率均约为26%。腹泻、头痛是两个治疗组中唯二超过1%的患者报告的不良事件。

整个治疗期间，与肝功能检查异常相关的不良事件并不常见（每个治疗组≤1%），并且没有观察到临床实验室或心电图结果的意外变化。

基于这些数据，研究人员认为口服替比培南酯氢溴酸盐的安全性，不劣于静脉输注厄他培南[3]。

小结

比起静脉输注厄他培南，口服替比培南酯氢溴酸盐的安全性相近，疗效相近，并且在治疗革兰氏染色病原体方面更具优势，是目前我国cUTI治疗的新破局之道。

综上所述，这项研究提供了一种治疗新思路：在没有其他有效的口服药物情况下，替比培南酯氢溴酸盐，可作为由抗生素耐药性尿路病原体引起的复杂性尿路感染，和急性肾盂肾炎的治疗选择。

专家点评

对复杂性尿路感染cUTI，此前的处理措施大多是在获得药敏试验结果之前经常采用经验性治疗，不规范使用抗菌药物导致细菌耐药的出现以及安全性问题。 替比培南酯氢溴酸盐是一种口服可利用的碳青霉烯类前药，可通过肠细胞迅速转化为活性部分替比培南，对多重耐药革兰氏阴性菌具有广谱活性。 2022年4月， NEJM发表的Ⅲ期临床研究 发现，二者的疗效相当，甚至对革兰氏阳性菌的疗效，替比培南酯氢溴酸盐组的整体效果要优于厄他培南。 二者的安全性总体相当。 这项研究为临床提供了一种治疗新思路：口服替比培南酯氢溴酸盐可作为复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎优先治疗选择。 专家简介

李青 教授

• 天津市泰达医院肾内科主任医师

• 医学博士、博士后、硕士生导师、教授

• 曾获河北省科学技术进步奖二等奖、石家庄市科学技术进步奖一等奖各一项

• 发表SCI论文2篇及核心期刊论文19篇

• 现任天津市中西医结合学会肾病专业委员会常委

• 李青科普公众号创始人

• 医学界肾病频道主编

参考文献：  

[1]European Association of Urology. EAU Guidelines on Urological Infections， 2020. Available at：https：//uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Urological-infections-2019.pdf. Accessed 4 Mar 2021.

[2]尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组. 尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）——复杂性尿路感染[J] . 中华泌尿外科杂志，2015，36 （4）：241-244. DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2015.04.001

[3]Eckburg PB， Muir L， Critchley IA， et al. Oral Tebipenem Pivoxil Hydrobromide in Complicated Urinary Tract Infection. N Engl J Med. 2022；386（14）：1327-1338. doi：10.1056/NEJMoa2105462

本文首发：医学界肾病频道

本文作者：王大宝

审核专家：李青大夫

责任编辑：cindy

版权申明

本文原创，欢迎转发至朋友圈

- End -

医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料(如有)的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。