抗衰老公司Altos最新论文，体内iPS重编程，促进肝脏再生

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

衰老是一种自然过程，随着时间的流逝，万事万物都会走向衰败，这似乎是无法更改的自然规律。近年来，随着全球老龄化浪潮的加速，世界各国纷纷掀起了一股抗衰老研究的热潮，各种抗衰老药物和疗法也相继被发掘，许多富豪也纷纷投资抗衰老研究。

这其中最引人注目的当属 Altos Labs，2022年1月，该公司携30亿美元巨额融资走出隐身模式，这也是生命科学领域有史以来规模最大的一笔融资。投资人包括亚马逊创始人、世界首富贝索斯，以及脸书早期投资者 Yuri Milner 等人。该公司创始团队阵容强大，科学家团队同样耀眼，4位诺奖得主作为董事会成员加入，还有多位抗衰老领域顶尖学者加盟。

Altos Labs 公司的长期计划是通过生物重编程技术是细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现逆转衰老、延长人类寿命的理想。

2022年4月26日，Altos Labs 公司圣地亚哥科学研究所所长 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授在 Cell 子刊 Cell Reports 发表了题为：In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration 的研究论文【1】。

哺乳动物无法像鱼类、蜥蜴、蝾螈那样有效地再生器官。但在这项研究中，研究团队通过在小鼠肝脏中瞬时诱导 山中因子 表达， 对肝脏细胞进行 iPS 重编程，将肝脏细胞重置为更年轻的状态，从而加速肝脏组织再生，促进受损肝脏组织修复。

这项研究在修复受损肝脏细胞方面取得了长足进步，有望在将来拓展到更换整个肝脏器官，并有望开发出针对感染、癌症、遗传性肝病及非酒精性脂肪肝炎等疾病的新疗法。

生物衰老，不仅仅体现在外表和健康状况，还体现在体内的每一个细胞。简单来说，每个细胞都携带着一个分子时钟，记录时间的流逝，与年轻个体相比，老年个体身上分离出来的细胞在DNA上有不同的修饰标记——表观遗传印记。

2006年，日本京都大学山中伸弥教授在 Cell 期刊发表论文，发现将 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 这四种转录因子通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖，这四种转录因子也被称为“山中因子”。

在使用山中因子进行转化后，成熟的细胞的表观遗传标记也会被重置为更年轻时的模式，因此，科学家们尝试使用这种方法进行逆转衰老研究。

在这项研究中，研究团队在小鼠肝脏中测试了山中因子的功效。为了防止山中因子长期过度表达可能带来的细胞过度生长和癌变风险，研究团队使用了瞬时山中因子诱导方案，小鼠只接受一天的短时间治疗。 然后，研究团队通过定期采集样本并密切监测肝脏细胞的后续分裂和活动。

监测结果显示，即使在九个月后 （这已达到实验小鼠寿命的三分之一） ，仍没有一只老鼠有肿瘤。山中因子是一把双刃剑，既可以增强受损组织的细胞再生，也可能有潜在致癌风险。但这项研究显示，瞬时诱导方案效果良好，且没有观察到致癌等潜在副作用。

此外，该研究还有一个重要发现—— Top2a 基因参与了肝细胞重编程和再生，该基因在山中因子治疗后一天高度活跃。Top2a 基因编码拓扑异构酶2a，这是一种有助于解开和重新连接 DNA 双链的酶。当抑制 Top2a 基因时，肝脏细胞重编程率降低了40倍，导致年轻细胞数量大大减少。Top2a 在整个过程中扮演的确切角色还需要进一步研究。

Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授是   Altos Labs  公司的圣地亚哥研究所所长，Altos Labs 正是基于山中因子诱导的细胞重编程进行抗衰老研究。

今年3月8日， Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授在 Nature 子刊 Nature Aging 发表论文【2】，通过通过短时间表达重编程因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc）对衰老小鼠进行体内重编程，恢复了衰老细胞的年轻表观遗传特征，并延长了早衰小鼠模型寿命。更重要的是，该研究还证实了长期重编程在延缓衰老方面优于短期重编程，且没有安全性问题。

该研究表明，体内直接重编程技术在小鼠身上表现既安全又有效，我们可以在整个生命周期中使用这种方法来减缓正常衰老。

关于 Altos Labs

2022年1月底，Altos Labs 携30亿美元巨额融资走出隐身模式，这也是生命科学领域有史以来规模最大的一笔融资。该公司计划使用生物重编程技术，在细胞、动物，乃至人体上逆转衰老、延长寿命。

除了巨额融资，Altos Labs 的阵容可谓超级强大，制药巨头葛兰素史克（GSK）现任首席科学家兼研发总裁 Hal Barron 将于今年8月份出任 Altos Labs 的CEO，美国国家癌症研究所前所长、著名细胞治疗公司 Juno Therapeutics 和癌症早筛公司 GRAIL 的创始人 Rick Klausner 出任首席科学家，Juno Therapeutics 和 GRAIL 原 CEO Hans Bishop 出任总裁，基因泰克原高级副总裁 Ann Lee-Karlon 出任首席运营官。

Altos Labs 的科学家阵容同样耀眼，目前已经有四位诺贝尔奖得主加入，分别是1975年诺贝尔生理学或医学奖得主 David Baltimore 教授（因发现逆转录酶而获奖）、2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥教授（因iPS技术获奖）、2018年诺贝尔化学奖得主 Frances Arnold 教授（因酶的定向进化研究而获奖）、2020年诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 教授（因CRISPR-Cas9基因编辑技术而获奖）。

该公司在旧金山湾区、圣地亚哥、英国剑桥分别设立研究所，并将在日本展开重要合作。

旧金山湾区科学研究所所长为 Peter Walter 教授，他是细胞未折叠蛋白反应的权威专家，曾获2014年拉斯克奖和2018年科学突破奖，也是诺贝尔奖的热门人选。

圣地亚哥科学研究所所长为 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授，他是细胞衰老和组织、器官再生领域著名学者，是世界顶尖科研机构索尔克研究所教授。

剑桥科学研究所所长为 Wolf Reik 教授，他是细胞表观遗传学重编程和细胞衰老领域权威专家，是英国剑桥大学Babraham研究所主任。

谷歌 DeepMind 前科学负责人、AlphaGO 的共同发明人 Thore Graepel 也加入了 Altos Labs，负责计算科学、人工智能和机器学习。

此外，还有加州大学洛杉矶分校教授、首个表观遗传时钟发明人、多项人体抗衰老临床试验领导者 Steve Horvath 教授等数十位抗衰老领域著名学者加入。

这一新成立的公司之所以迅速吸引了数十位著名学者加入，一方面是每年100万美元以上的高额薪酬外加股权，一方面是承诺科学家们可以在细胞衰老和逆转衰老领域进行无拘无束的研究，而不必担心经费问题。

Altos Labs 公司的长期计划是通过生物重编程技术是细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现延长人类寿命的理想。让细胞重新恢复活力在目前来说并非不可实现，而延长人类寿命、逆转衰老还很遥远。

但 Altos Labs 公司也表示，公司短期目标并不包括盈利，目前将致力于在科学上取得突破。通过破解细胞再生的奥秘，来逆转导致伤害和残疾的疾病和衰老过程，以创造一种全新的医学方法，安全有效地重编程细胞，为未来医学开辟新的前景。

论文链接 ：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110730

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00183-2