重症低氧血症 ICU 患者低氧合目标与高氧合目标的长期死亡率

方法

预先计划的分析评估 ICU 试验中先前发表的处理氧合目标中的 1 年死亡率和健康相关生活质量 (HRQoL) 结果，该试验将 2928 名患有急性低氧血症的成年人随机分配到 8 kPa 或 12 kPa 整个 ICU 停留时间长达 90 天。

在意向治疗人群中评估了一年全因死亡率。HRQoL 使用 EuroQol维度 5 水平 (EQ-5D-5L) 问卷和 EQ 视觉模拟量表评分 (EQ-VAS) 进行评估，并且仅在幸存者和分配最差的意向治疗人群中进行了分析给已故患者打分。

结果

我们获得了 2887/2928 (98.6%) 试验人群的 1 年生命状态和 2600/2928 (88.8%) 试验人群的 HRQoL。随机化一年后，低氧合组 707/1442 名患者（49%）与高氧合组 704/1445 名（48.7%）患者死亡（调整后的风险比 1.00；95% 置信区间 0.93-1.08，P = 0.92)。总共有 1189/1476 (80.4%) 1年幸存者参加了 HRQoL 访谈：低氧合组的中位 EQ-VAS 得分为 65（四分位距 50-80），而高氧合组为 67（50-80） (P =0.98)。五个 EQ-5D-5L 尺寸在组之间没有任何差异。

结论

在患有严重低氧血症的成年 ICU 患者中，与较高的氧合目标 (12 kPa) 相比，较低的氧合目标 (8 kPa) 并未改善 1 年的生存率或 HRQoL。

介绍

急性低氧性呼吸衰竭是入住重症监护病房 (ICU) 的患者常见且可能危及生命的疾病。在这一人群中，急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的患病率随着低氧血症程度的增加而增加，并且在大多数低氧血症患者中死亡率高达 50% 以上。低氧血症患者必须补充氧气；然而，氧疗可能会导致动脉氧分压 (PaO2 ) 的超常值（即高氧血症），这可能是有害的。因此，在过去十年中，对成人 ICU 患者的靶向供氧越来越关注，并且已经进行了几项随机临床试验 (RCT)，但在短期死亡率方面的结果相互矛盾。虽然生存很重要，但幸存者对发病率的认识不断提高，这促使人们越来越关注以患者为中心的长期结果。其中，与健康相关的生活质量 (HRQoL) 被认为是最重要一项，并且越来越多地用于 ICU 内的临床试验。

2021 年，我们报告了 ICU 中处理氧合目标 (HOT-ICU) 试验的结果，该试验评估了 ICU 急性低氧性呼吸衰竭患者的氧合目标较低与较高。该试验发现，主要结局为 90 天全因死亡率和 90 天次要结局（即 ICU 中发生一种或多种严重不良事件的患者人数、未发生严重不良事件的存活天数百分比）均无组间差异。生命支持，以及存活天数和出院天数的百分比）。

在这里，我们报告了 HOT-ICU 试验的三个预先指定的 1 年结果是全因死亡率和 HRQoL 的两个测量值。我们先验假设，与较高的氧合目标相比，较低的氧合目标会导致 1 年随访时的生存率和 HRQoL 提高。

方法

试验设计

HOT-ICU 是一项由研究者发起的、务实的、多中心的、随机的、结果评估者盲法的平行组试验，在急性入住 ICU 的低氧性呼吸衰竭成人患者中进行较低与较高的氧合目标，定义为使用在开放系统中每分钟至少 10 L 的氧气或在封闭系统中至少 0.50的吸入氧气 (FiO2 )。患者以 1:1 的比例随机分配到 8 kPa 和 12 kPa 的PaO2目标，在整个 ICU 住院期间（包括再入院）持续长达 90 天。试验方案、统计分析计划和结果可在主要出版物和其他地方获得 。本报告是根据报告试验的综合标准编写。

试验人群和环境

HOT-ICU 试验在 2017 年 6 月至 2020 年 8 月期间在 7 个国家的 35 个 ICU 中招募了 2928 名患者。意向治疗人群，除了那些被撤回或无法获得同意的患者之外的所有随机患者，被包括在 1 年评估中。随机分组后第 365 天后，由盲法和训练有素的试验人员通过电话联系幸存者，以进行 HRQoL 评估。采访者可以在第 365 天之后的 30 天内多次尝试建立联系。根据与管理中心的协议，芬兰站点通过自我完成的纸质版本管理 HRQoL 评估。

结果和数据来源

预设的 1 年结果是全因死亡率、EuroQol 视觉模拟评分 (EQ-VAS) 和 EuroQol 五维五级 (EQ-5D-5L)。EQ-VAS 代表主要的 HRQoL 结果。

从丹麦国家患者登记处评估了 1 年的生命状态，包括非幸存者的死亡日期，并由当地调查人员从患者的医疗记录中获得非丹麦患者的信息。HRQoL 由 EQ-5D-5L 问卷评估，包括 EQ-VAS。如果患者丧失行为能力，则联系近亲或相关护理人员代表患者完成 HRQoL 访谈；在这种情况下，使用了调查表的代理版本。对于 EQ-VAS，参与者被要求以从 0（即“你能想象的最糟糕的健康状况”）到 100（即“你能想象的最好的健康状况”）的等级对他们感知到的整体健康状况进行自我评价。对于 EQ-5D-5L 的五个维度（即活动能力、自我保健、日常活动、疼痛或不适、焦虑或抑郁），要求患者给每个领域打五级评分（即没有问题，轻微问题、中度问题、严重问题、极端问题），分数越高表示情况越差。EQ-5D-5L 指数值被报告为补充事后结果。

统计数据

所有分析均使用 Stata（StataCorP. 2021.Stata Statistical Software：Release 17.College Station，TX：StataCorP LLC）根据分析计划进行。

全因 1 年死亡率

在意向治疗人群中分析了全因 1 年死亡率，意向治疗人群定义为 2928 名患者随机分组，不包括同意使用数据的患者。我们使用具有对数链接或同一性链接和二项式误差分布的广义线性模型比较了两个试验组的 1 年死亡率，并调整了分层变量（即随机化试验地点、已知的慢性阻塞性肺病（COPD）和活动性血液系统恶性肿瘤）。对 1 年死亡率分析补充了粗略的 KaPlan-Meier 图和来自 Cox 比例风险模型的风险比，并对分层变量进行了调整。事后分析使用逻辑回归模型进行，仅对分层变量进行调整。我们还事后评估了亚组的 1 年死亡率；ESM 2 中提供了更多详细信息。结果以绝对风险差异、风险比 (RR) 或优势比 (OR) 的形式呈现（视情况而定）。由于我们预计大多数已故患者在 90 天随访时死亡，我们认为 1 年死亡率高度依赖于主要 90 天死亡率结果，因此未进行多重性调整。

因此，我们使用了 95% 的置信区间 (CI)，低于 5% 的P值被认为具有统计学意义。

EQ-VAS 和 EQ-5D-5L

填写 HRQoL 问卷的 1 年随访时存活的患者被纳入 EQ-VAS 和 EQ-5D-5L 的初步分析。由于未满足正态分布的假设，因此仅在 EQ-VAS 分析中使用了针对试验地点进行调整的 van Elteren 检验。根据 Jakobsen 等人指定的程序，如先前指定的那样进行多重性调整，显著性由低于 1.25%的P值表示。Van Elteren 测试仅针对试验地点进行调整也用于比较 EQ-5D-5L 在每个维度上的得分，P低于 5% 的值被认为具有统计学意义。我们还在整个意向治疗人群中进行了预设分析。

根据自评分数，我们假设死亡是最差的健康状态，因此，我们将 EQ-VAS（即零）和 EQ-5D-5L 维度（即 5）的最差分数分配给非幸存者。在意向治疗人群中也报告了 EQ-5D-5L 指数值，将零分分配给非幸存者。仅使用 van Elteren 检验调整试验地点对意向治疗人群的结果进行分析，并考虑到P值低于 5% 具有统计学意义。由于 HOT-ICU 试验中的 90 天死亡率是假设的两倍，非幸存者的得分将主导 HRQoL 估计，并且由于两个试验组之间的 1 年死亡率没有差异，我们事后选择将存活 1 年的人群中的 HRQoL 评估结果作为主要分析。

出于同样的原因，并且由于存在 41 名患者的 1 年结局数据缺失，这将使多重插补复杂化，我们还事后决定将多重插补分析作为仅对幸存者的敏感性分析。

多重插补和敏感性分析

由于 EQ-VAS 的缺失数据超过意向治疗人群的 5%，我们使用一般线性模型对 1 年的幸存者人群进行了多重插补分析。还对幸存者的 EQ-VAS 进行了额外的敏感性分析，提供了最坏和最坏的情况，以评估任何缺失数据模式的潜在影响。ESM 2 中解释了有关多重插补和敏感性分析的更多细节。

结果

图1显示了参与者从随机化到 1 年随访的流程。之前已经介绍了所有 HOT-ICU 参与者的基线特征。

表 1 显示了幸存者、因 HRQoL 随访失访的患者以及 1年死亡的患者的基线特征。

HOT-ICU 试验中的患者流程。低氧合组中的1 名患者在 90 天的随访中缺少数据，被纳入一年的随访。*45/598 (7.5%) 在低氧合组和高氧组分别完成 39/591 (6.6%) 和 39/591 (6.6%)

1年死亡率

我们获得了 2887/2928 (98.6%) 名患者的 1 年死亡率数据。随机分组一年后，低氧合组的 707/1442 名患者（49%）和高氧合组的 704/1445 名（48.7%）患者死亡。在针对分层变量调整的主要分析中，干预组之间没有显著差异（调整后的 RR 1.00；95% CI 0.93 至 1.08，P= 0.92）（表1）。结果与针对分层变量和重要基线风险因素调整的二级分析一致（调整后的 OR 1.02，95% CI 0.87-1.19；P= 0.79）（表1）。图2显示了随机化和 1 年随访之间生存概率的粗略 KaPlan-Meier 图，并辅以分层变量调整的风险比。在亚组分析中，我们没有观察到较低与较高的氧合目标对 1 年死亡率的影响存在异质性（表2）。

KaPlan-Meier 生存估计。显示的是 KaPlan-Meier 对生存数据的分析结果，该数据在 365 天时进行了行政审查（调整后的风险比为 1.03；95% 置信区间为 0.92-1.14）。Cox 比例风险模型针对试验地点以及是否存在慢性阻塞性肺疾病和活动性血液系统恶性肿瘤进行了调整

与健康相关的生活质量

意向治疗人群的 HRQoL 分析共纳入 2600/2928 名患者（88.8%）。在 1 年随访时存活的患者中，共有 1189/1476 (80.4%) 人参加了 HRQoL 访谈。在随机化后 1 年的幸存者中，低氧合组的中位 EQ-VAS [四分位距 (IQR)] 为 65 (50-80)，而高氧合组为 67 (50-80) (P= 0.98) [表2和3 (ESM2)]。多重插补分析显示了相似的结果（表 4）。在最差和最差案例分析中，两个干预组在两种情况下都发现了统计学上的显著差异，尽管方向相反（表5）。幸存者中 EQ-5D-5L 5 个维度如图 3所示并在表2中。没有发现任何 HRQoL 维度的组间差异。意向治疗人群中 EQ-VAS 和 EQ-5D-5L 的分析显示与主要分析相似的结果（表 6）。在意向治疗人群中，两个试验组的中位 EQ-5D-5L 指数值 (IQR) 均为 0 (0-0.7)（P= 0.73）（表6 和7）。

随机化后 1 年幸存者中 EQ-5D-5L 的分布。EQ-5D-5L 表示 EuroQol 五维五级问卷。值来自幸存者（低氧合组n = 598；高氧合组n = 591）。

相应的数值数据见表2

讨论

在这项 HOT-ICU 试验的长期随访中，我们调查了急性入院 ICU 严重低氧血症患者的氧合目标，我们发现将 PaO2设定为 8 kPa 与 PaO2设定为 12 kPa 相比，没有导致随机化后 1 年的生存率或 HRQoL 提高。这些结果与主要报告一致，显示干预组之间 90 天全因死亡率和 90 天次要结局均无差异。因此，与 PaO 2 相比，在 ICU 住院期间将PaO2设定为 8 kPa 并没有改善短期或长期结果12 千帕。围绕 1 年死亡率点估计值的宽置信区间并不排除低氧合策略潜在的重要临床益处或危害，强调需要更大的试验来为临床建议和指南提供信息。在 HOT-ICU 试验中对 90 天死亡率的二级贝叶斯分析中，建议采用较低氧合策略和较高程度的休克（以基线时连续输注去甲肾上腺素的较高给药剂量来衡量）的危害 。

此外，在 ICU-ROX 试验中脓毒症患者的亚组分析中，治疗效果估计表明低氧合策略可能有害，尽管这没有统计学意义。重要的是，我们对 1 年死亡率的亚组分析均未显示低氧合目标与较高氧合目标的影响存在任何异质性，包括根据基线时的去甲肾上腺素剂量对患者进行亚组分析。我们的研究结果强调了在急性低氧性呼吸衰竭入院的成年 ICU 患者中降低氧合目标的效用，这使得我们的研究结果在大流行期间更加显著。由于严重急性呼吸综合征冠状病毒 2的爆发，一些医疗保健系统受到了氧气需求增加的挑战。因此，在低氧血症患者中使用较低的氧合目标可能有助于节省可用的氧气储备，以及额外的干预措施，如俯卧位。我们的人群（由非选择的低氧血症 ICU 患者组成）的短期和长期全因死亡率很高，与在一组机械通气的 ARDS 患者中观察到的死亡率相当，突出了疾病的严重性的试验人群。

与丹麦人口标准相比，HOT-ICU 幸存者的 EQ-VAS 非常低（平均得分 82.4；95% CI 81.5-83.4），事实进一步证实了这一点，并且幸存者的重要比例——在 17 岁之间和 44%——报告 EQ-5D-5L 的几个维度存在中度到极严重的问题。这种糟糕的自我报告 HRQoL 与另一个 ICU 感染性休克幸存者群体在 6 个月时呈现的相似。

在研究 ICU 中较低与较高氧合策略的 RCT 中，只有 ICU-ROX 试验报告了 180 天随访中幸存者的 HRQoL。该试验中的幸存者 EQ-VAS 得分较低，没有组间差异，并且发现 EQ-5D-5L 的许多维度均出现持续下降，特别是在活动能力、日常活动和疼痛方面。我们试验中的 1 年幸存者在相同的 EQ-5D-5L 维度上表现出更低的分数，尽管随访时间更长。这可以通过试验人群的差异来解释。ICU-ROX 试验纳入的患者在手术后和基线时患有急性脑病的患者比例较高，但在随机分组时，只有 64.6% 的意向治疗人群出现急性低氧性呼吸衰竭，PaO2证实了这一点： FiO2比是 HOT-ICU 试验中的两倍，这相当于中度至重度 ARDS。因此，与 ICU-ROX 试验相比，我们人群中低氧性呼吸衰竭的严重程度可能显著导致观察到的死亡率更高，并可能导致幸存者的长期 HRQoL 损害更严重。

我们对低自我报告 HRQoL 的发现与之前在 ARDS 幸存者中进行的研究一致。值得注意的是，一项 ARDS 队列研究在 1 年的随访中显示 HRQoL 评分低和认知障碍，发现较差的认知表现与较低的 PaO2之间存在关联。最后，在一项针对 ARDS 幸存者的观察性研究中，发现 HRQoL 的物理量表在 5 年后持续下降，比年龄和性别匹配的对照人群的平均得分低约 SD 。这可能意味着 1 年可能是调查低氧性呼吸衰竭后幸存者长期结果的适当时间点。

我们的研究有几个优势。它代表了一项 RCT 中最大的长期死亡率和 HRQoL 评估，该 RCT 对急性入住 ICU 的危重成人进行了较低与较高氧合策略的比较。本研究的两个终点都是 HOT-ICU 试验的预设次要结果，数据是在大型RCT 的背景下收集。HOT-ICU 试验的设置，包括来自 7 个国家的 35 个 ICU 的患者，增加了我们研究结果的普遍性。随访由训练有素且不知情的研究人员进行，我们的 1 年死亡率随访率很高（98.6%）。HRQoL 随访率为 80.4%，与其他试验相似。考虑到缺失的数据，我们进行了多重插补分析，确认了主要分析的结果，并对幸存者队列中的 EQ-VAS 进行了最佳-最差和最差敏感性分析。后两种情况在相反方向上检测到试验组之间的统计学显著差异。这并不奇怪，尽管它强调缺失可能会对试验得出明确结论的能力产生负面影响。此外，对 HRQoL 的二次分析（通过为患者分配最差评分来解释 1 年随访时死亡的患者）证实了主要结果，从而提高了我们研究结果的有效性。

然而，由于死亡率高于预期，干预组之间平均分布，我们主要专注于展示幸存者的结果。此外，将 EQ-5D-5L 问卷与 EQ-VAS 一起使用也代表了一种优势，因为该工具经过充分验证，可用于 130 多种语言，建议在重症监护试验中进行 HRQoL 评估。还必须考虑一些局限性。

在随机分组后的前 90 天，我们没有收集有关并发疾病、再入院或后期护理需求的数据。此外，HRQoL 未在基线进行评估，这妨碍了将长期结果与随机化前评分进行比较。然而，只有通过代理人或幸存者的回顾性评估才能在包括急性病患者的随机对照试验中获得基线 HRQoL 评分，这可能会因患者急性病的严重程度或结果而产生偏差。因此，在基线收集 HRQoL 被认为没有意义。

结论

在多中心、随机 HOT-ICU 试验中，发现与较高的氧合目标 12 kPa 相比，较低的氧合目标 8 kPa 没有长期生存益处和 HRQoL 益处。此外，较低的氧合目标并没有提高生活质量。1年的幸存者 HRQoL 较低，在几个 EQ-5D-5L 维度上存在严重损伤，特别是活动能力、日常活动和疼痛，这突显了 HOT-ICU 试验队列的疾病严重程度。

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