【骨麻征途】氨甲环酸再登NEJM——来自POISE-3的研究：氨甲环酸在非心脏手术患者中的有效性和安全性分析

编译：马鹏；点评：徐海涛

海军军医大学附属长征医院       

围手术期出血是接受非心脏手术患者的常见并发症，且与围术期心血管事件发生率和死亡率的增加相关。氨甲环酸是一种抗纤溶药物，已有大型临床研究表明：氨甲环酸可以降低剖宫产或心脏手术患者出血的发生率和严重程度；来自小型临床研究的证据同样令人鼓舞：氨甲环酸可以减少骨科手术患者出血的发生率和严重程度。但是在非心脏手术患者中使用氨甲环酸的资料有限，既往的临床研究规模还不足以确定氨甲环酸是否会增加这类手术血栓事件的风险。

本月的《THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》刊发了来自POISE-3（PeriOperative ISchemic Evaluation-3）的研究。在这篇大型国际多中心随机对照研究中，作者评估了氨甲环酸与安慰剂对接受非心脏手术患者的影响，尝试回答两个问题：第一，存在出血和心血管事件风险的非心脏手术患者，氨甲环酸能否降低危及生命的大出血的发生率？第二，30天内主要心血管并发症的发生率，氨甲环酸是否不劣于安慰剂？ 

方法

这是一项大型国际多中心随机对照研究，从北美、欧洲和亚太地区的22个国家114家医院中共纳入了9535名患者，时间为2018年6月~2021年7月。纳入标准：年龄≥45岁、计划行非心脏手术、有出血和心血管并发症的风险（例如既往动脉粥样硬化病史、预备行大手术、年龄≥70岁，血清肌酐水平>175μmol/L）。排除标准：预备行心脏手术或颅内神经外科手术、外科医生计划在手术中使用氨甲环酸、患者肌酐清除率低于30ml/min或正在接受长期透析。两组患者的基线特征、手术类型和术前用药均相似（表 1）。

▲ 表1：患者情况、手术类型和术前用药的基线特征

患者在手术开始和结束时随机接受氨甲环酸(1g静脉推注)或安慰剂，患者、医护人员、数据收集人员和结果评判人员者对分组情况均不知情。

主要结局：复合出血结局/疗效结局:30天内发生的危及生命的出血、大出血或重要器官出血；复合心血管结局/安全结局：30天内发生的术后心肌损伤、非出血性卒中、外周动脉血栓形成或有症状的近端静脉血栓栓塞。

二级和三级结局：包括复合出血结局和复合心血管结局的各个组成部分、与非心脏手术后死亡独立相关的出血、心肌梗死、净风险-收益结局（心血管原因导致的死亡、非致命的危及生命的出血、大出血、重要脏器出血、非心脏手术后的心肌损伤、中风、外周动脉血栓形成或有症状的近端静脉血栓栓塞）、达到国际血栓与止血学会 (ISTH) 标准的大出血  、输注至少 1 个单位的浓缩红细胞、截肢、任何有症状或无症状的近端静脉血栓栓塞和癫痫发作。

研究者设定的主要疗效假设是：在复合出血结局方面，氨甲环酸优于安慰剂。 设定的主要安全假设是：在复合心血管结局方面，氨甲环酸不劣于安慰剂。为了满足非劣效性假设，复合心血管结局风险比(HR)的单方97.5%置信区间(CI)的上界（相当于双方95%CI的上界）必须低于1.125，单侧P值必须小于0.025。

研究者对主要结局进行了四项预设的亚组分析，根据手术类型、血红蛋白水平、估计的肾小球滤过率  (eGFR)和 N 端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平定义亚组。

结果

研究者将9535名患者随机分到了氨甲环酸组（4757人）和安慰剂组（4778人），99.9%的患者完成了30天的随访。

主要结局：

疗效方面：氨甲环酸组和安慰剂组分别有433名(占9.1%)和561名(占11.7%)患者发生了复合出血结局事件 (HR值为0.76; 95%CI为0.67~0.87；绝对差值为−2.6% ；95% CI为−3.8~−1.4；优势的双侧P<0.001)。安全方面：氨甲环酸组和安慰剂组分别有649名（占14.2%）和639名（占13.9%）患者发生了复合心血管结局事件（HR值为1.02；95%CI为0.92~1.14；单侧97.5%CI的上界1.14；绝对差异0.3%，5%CI为-1.1~1.7；单侧非劣效性P值0.04）。（图1和表2）

▲ 图1：主要结局的Kaplan-Meier生存分析估计

二级、三级结局和严重不良事件：

 二级结局（表2）：与非心脏手术后死亡独立相关的出血在氨甲环酸组有416例（占8.7%），安慰剂组有541例（占11.3%），HR值为 0.76; 95%，CI值为0.67~0.87；大出血：氨甲环酸组和安慰剂组分别为363例（占7.6%）和496例（占10.4%），HR值为0.72；95%CI值为0.63~0.83；净风险-效益两组结局事件为：983例（占20.7%）和1046例（占21.9%）（HR值为0.94; 95% CI值为0.86~1.02）。

▲ 表2： 氨甲环酸对 30天内主要结局和次要结局的影响

三级结局（表 3）：氨甲环酸组 315 例患者（占6.6%）和安慰剂组 415 例患者（占8.7%）发生了达到 ISTH 标准的大出血（HR, 0.75；95% CI为0.65~0.87)；449例患者(占9.4%)和574例患者(占12.0%)输注了至少 1 个单位的浓缩红细胞,（比值比OR，0.77；95% CI为0.68~0.88）。

氨甲环酸组与安慰剂组相比，选定的二级和三级结局的HR如下：心肌梗死，

1.27（95% CI，0.89~1.82）；非出血性卒中，1.51（95% CI, 0.80~2.84)；外周动脉血栓形成，0.96（95% CI, 0.53~1.72）；截肢，0.67（95% CI, 0.34 ~1.31）；任何有症状或无症状的近端静脉血栓栓塞，1.15（95% CI, 0.69~1.91）（表 2 和表 3）。

▲ 表3：氨甲环酸对30天内三级结局的影响 

氨甲环酸组和安慰剂组分别有263(5.5%)和 242 名患者(5.1%)发生严重不良事件（P = 0.16）

氨甲环酸组与安慰剂组在主要疗效和安全性方面的结局在预先指定的亚组中是一致的（图2），在事后分析中，所有主要手术亚组的结局也基本一致。

▲ 图2： 预先指定的亚组分析

讨论

这项试验表明，出血和心血管事件风险较高的患者接受非心脏手术，类似的出血结局事件（威胁生命的出血、大出血和重要脏器的出血）很常见（安慰剂组为11.7%）。氨甲环酸组发生复合出血结局事件的可能性低于安慰剂组（HR, 0.76; 95% CI, 0.67 ~ 0.87）。但本次试验未显示氨甲环酸在复合心血管结局方面的非劣效性（HR, 1.02; 95% CI, 0.92 ~ 1.14）。

有大型临床试验显示，与安慰剂相比，氨甲环酸可降低产后出血患者因出血而死亡的风险（相对风险[RR], 0.81;  95%CI, 0.65~1.00），也可降低创伤患者的死亡风险（RR, 0.91; 95%CI, 0.85~0.97）。另外，也有大型的外科试验表明，氨甲环酸相比于安慰剂可降低剖宫产患者的产后出血率，也可降低心脏手术患者因出血而再次手术的发生率。

尽管最近有荟萃分析对不同环境下的试验进行复合研究后认为，使用氨甲环酸不会增加血栓栓塞事件的风险，但这些非心脏手术的试验规模很小，因而限制了其研究结论的可靠性。本试验是一项大型试验，填补了非心脏手术的这一知识空白。

最近的另一项荟萃分析显示，与对照组相比，氨甲环酸对血栓事件没有剂量反应（总事件2620例；RR，1.00；95%CI，0.93~1.08），然而，癫痫发作存在剂量反应（P = 0.01），每天超过 2 g 的氨甲环酸与癫痫发作风险增加相关（79 例；RR, 3.05; 95% CI, 1.01 ~ 9.02），而每天2g或更少的氨甲环酸则与癫痫发作风险增加无关。在本试验中，我们发现每天 2 g 的氨甲环酸剂量与安慰剂相比，癫痫发作并不常见（分别在 0.2% 和 <0.1% 的患者中出现；HR, 3.35; 5% CI,  0.92 ~ 12.20)

在本试验中，无论使用何种定义，出血在安慰剂组都很常见：复合出血结局（11.7%的患者）、与非心脏手术后死亡独立相关的出血（11.3%）、大出血（10.4%）、符合ISTH标准的大出血（8.7%）和输注包装红细胞（12.0%）。 氨甲环酸始终将这些结局的RR降低约25%。 此外，事后亚组分析显示，所有类型的非心脏手术都有一致的结局。鉴于全球每年有3亿例手术，本试验的结果表明，如果氨甲环酸成为非心脏手术的标准做法，将有可能带来巨大的公共卫生和临床效益。本试验的优势体现在有六大洲的114家医院参与，对试验组的分配始终贯穿盲法，对试验药物的依从性高，以及对99.9%的患者进行了随访。

结论

在接受非心脏手术的患者中，氨甲环酸的复合出血结局发生率显著低于安慰剂，但在复合心血管结局方面氨甲环酸的非劣效性未能得到证明。

骨麻征途的点评

氨甲环酸是一种抑制纤溶系统的药物，广泛应用于围手术期，通过抑制纤维蛋白溶酶的作用而显示止血效果。既往关于氨甲环酸的研究，常围绕在体外循环心脏手术中的应用中，现有的研究还不足以确定氨甲环酸是否会增加非心脏手术中血栓事件的风险。这项由加拿大学者主持的大型国际多中心随机对照试验，解决了氨甲环酸在非心脏手术中的实验空白，有22个国家114家医院参与，近万例研究对象，贯彻性好，几乎对全部研究对象进行了跟踪随访，

研究所选择的研究对象并不是普通的非心脏手术患者，而是那些出血和心血管事件风险较高的接受非心脏手术的患者，此类患者围术期发生威胁生命的出血很常见，由于使用了氨甲环酸在心血管事件方面也值得关注。

研究者们从疗效和安全两个方面评估了氨甲环酸对围术期出血和心血管事件的影响， 结果提示氨甲环酸可以有效减少非心脏手术患者围术期出血，也提示了氨甲环酸的使用并没有增加非心脏手术患者的心血管事件。

本试验最大目的在于探讨氨甲环酸能否成为非心脏手术的标准做法，希望它能带来临床效益，但本研究采用的是统一的低剂量氨甲环酸，并没有进行氨甲环酸的暴露量-效应关系的研究，中高剂的氨甲环酸带来的术后惊厥和肾功能损害有剂量依赖关系，高剂量的氨甲环酸易增加了术后惊厥的发生，尤其是高龄患者，这一点值得重视。

本次试验纳入人数较多，产生了大量的数据，研究者们采用了多种统计学方法。例如，研究者在实验设计之时就根据患者特点预先设定了部分亚组，如血红蛋白含量、eGFR水平、NT-proBNP水平等，在这些事先指定亚组的分析得出了与研究结论保持一致后，研究者将患者还根据手术类型分组后进行了事后亚组分析，分析结果也与主要结局保持一致。因此，本试验结果具有普适性，可用于各种类型的非心脏手术和具有心血管事件风险的人群。

编译：马鹏

点评：徐海涛

原文链接：Devereaux PJ, Marcucci M, Painter TW, Conen D, Lomivorotov V, Sessler DI, Chan MTV, Borges FK, Martínez-Zapata MJ, Wang CY, Xavier D, Ofori SN, Wang MK, Efremov S, Landoni G, Kleinlugtenbelt YV, Szczeklik W, Schmartz D, Garg AX, Short TG, Wittmann M, Meyhoff CS, Amir M, Torres D, Patel A, Duceppe E, Ruetzler K, Parlow JL, Tandon V, Fleischmann E, Polanczyk CA, Lamy A, Astrakov SV, Rao M, Wu WKK, Bhatt K, de Nadal M, Likhvantsev VV, Paniagua P, Aguado HJ, Whitlock RP, McGillion MH, Prystajecky M, Vincent J, Eikelboom J, Copland I, Balasubramanian K, Turan A, Bangdiwala SI, Stillo D, Gross PL, Cafaro T, Alfonsi P, Roshanov PS, Belley-Côté EP, Spence J, Richards T, VanHelder T, McIntyre W, Guyatt G, Yusuf S, Leslie K; POISE-3 Investigators. Tranexamic Acid in Patients Undergoing Noncardiac Surgery. N Engl J Med. 2022 Apr 2. doi: 10.1056/NEJMoa2201171. Epub ahead of print. PMID: 35363452.  

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