生物统计系列之四：优效、等效和非劣效试验

2022

04/27

法迈新媒体

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优效性试验的目的是要验证试验药物的疗效优于对照药。等效性检验采用双侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效。非劣效试验的目的是要验证试验药物的疗效在临床上不劣于阳性对照药，首先药效肯定不如对照药，但是不会差太多。

优效性试验

优效性试验的目的是要验证试验药物的疗效优于对照药。优效性检验的第一步往往是对两组疗效进行统计学检验，确定有无显著性差异。如果存在，再判断此差异是否具有临床意义。因而当计算优效性试验的样本量时，差异参数的选择应该具有临床意义。一般优效性试验选取的都是双侧0.05显著水平。至于统计检验方法，可通过双侧0.05显著水平或双侧95％可信区间来判断：p<0.05，或两组疗效（治疗－对照）之差的95％可信区间的下限大于0。

一般而言，针对某种适应症都有标准药物治疗，那为何还要开发新药，并还以标准治疗为对照，并证明试验药疗效优于对照药。

常见的原因可能有：

1）试验药便宜

2）试验药副作用少，相较于对照药更安全

3）试验药服用方式方便,例如,口服比静脉注射方便;用药每周一次比每周三次方便

4）试验药的依从性好，病人能比较好地接受治疗，比如剂量疗程等方面的考虑

5）试验药能更好地改善生活质量

等效性试验

等效性试验的目的是要验证试验药物的疗效等同于对照药，即两种药疗效相同，既不能优于，也不能劣于。目前中国做等效性试验还真不少，尤其是某些法规和文件颁布之后！生物等效性试验一般比较药代动力学参数的90％可信区间，而临床等效一般是95％可信区间。等效性检验采用双侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效。

非劣效试验

非劣效试验的目的是要验证试验药物的疗效在临床上不劣于阳性对照药，首先药效肯定不如对照药，但是不会差太多。这里选择的对照药，必须是广泛应用的且已被之前的优效性临床试验证实疗效的标准用药；另外是确定非劣界值。非劣效界值的确定取决于临床实践，必须由临床医生作出，统计师负责给予统计理论指导。

关于非劣效界值的确定，请注意：

1．必须基于临床判断和统计理论的结合
2．必须小于阳性对照药和安慰剂之间疗效的差异。比如对照药和安慰剂之间应答率差异为12％，非劣效界值得小于12％，否则试验药连安慰剂都不如了。
3．不能高于最小的临床有意义的差异值。比如临床上认为治疗某种疾病，在应答率方面如果有超过10％的差异就算有临床意义了，那么我们确定的非劣效界值就不能高于10％。假设确定的界值为15％（大于10%），结果显示差异为12％，虽说满足了非劣效界值的要求，但差的太多了，都超过了一般意义上的10%，从临床上判断这个差别就是有临床意义的差别，就很难被临床接受，因而临床界值不能定为15%。

非劣效性检验通常采用单侧95％可信区间，不完全依赖P值。如果两组疗效差值的95％可信区间的下限大于－D，则推断为非劣效。比如在研究设计中确定非劣效界值为5％，如果试验药与对照药疗效的差值（例如差值为-3%）的95％可信区间的下限如果大于-5％，则非劣效性检验成功。

试验设计是计划，但实际药物的疗效是不可知的。实际临床试验中，可能存在试验比较类型的转换情况，比如优效和非劣效之间的转换。本来设计成非劣效试验，试验结果却显示是优效，基于此，可以在证实了非劣效的基础上再寻求优效，这算是意外之喜了。

但这种试验转变，必须在方案中说明。比如试验设计为非劣效试验，首先证实非劣效，然后在非劣效的基础上，满足特定条件（例如两组疗效差异的95％可信区间的下限不仅大于－D，还大于0，），进一步推断为优效。

一般而言，从非劣效到优效的转换比较多，但从优效到非劣效的转换很少。