2021 AHA | 依鲁替尼降低心房样工程化心脏组织线粒体氧化磷酸化和代谢基因表达

01 

背景

依鲁替尼是一种布鲁顿激酶抑制剂，可治疗多种血液系统恶性肿瘤，但也会诱发心房颤动（AF），确切机制仍有待阐明。

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假设

研究者假设依鲁替尼治疗会降低人诱导多能干细胞衍生的心房心肌细胞的线粒体功能和代谢基因表达，这些心房心肌细胞生长为心房样工程化心脏组织（aEHTs）。

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方法

每天用溶剂（对照）或1μM依鲁替尼治疗aEHT，持续72小时，使用Oroboros Oxygraph评估氧化磷酸化水平（n=5/组），通过RNAseq（n=3/组）评估基因表达。

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结果

与载体相比，依鲁替尼处理的aEHTs在复合物I和复合物II底物的氧化磷酸化和最大氧化能力下降（图A）。复合体I（NDUFA6、NDUFA9、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS4、ND3、ND4、ND5、ND4L）、复合体II（SDHA、SDHB、SDHD）、复合体III（UQCR10、UQCRB、UQCRC1、UQCRC2、UQCRFS1）和复合物 IV（CO2、COX10、COX7A2、CYCS）亚基表达减少。 通过对差异基因的生物路径分析，确定了TCA循环和糖酵解I（图B），这些通路为电子传递链提供了还原等价物，而依鲁替尼下调这些通路。这些变化伴随着AMPK信号通路的减少，包括关键的代谢调节因子（PRKAA2、PRKAB2、PRKAG2、SIRT1和pppargc1a）和钙信号通路。肿瘤蛋白（TP53）、核蛋白1 （NUPR1）和erb-B2受体酪氨酸激酶（ERBB2）被认为上游调控因子。

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结论

依鲁替尼治疗下调电子传递链亚基和心房代谢关键调节剂的氧化磷酸化和基因表达。总之，这些数据确定了依鲁替尼在aEHTs中改变的代谢通路，这些代谢通路可以作为AF治疗干预的目标。

【参考文献】

Circulation. 2021;144:A11214  

图文设计：三度医学 CtrlZ

排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May

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