ATM 激酶活化变单体后产生的影响 | MedChemExp

2022
04/26

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一手掌控 DNA 双链断裂应答网络的 ATM 激酶告诉您,如何发挥“单身”优势!

ATM (Ataxia-telangiectasia mutated proteins) 是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是 DNA 损伤应答 (DDR) 的关键调节因子。ATM 是位名副其实的“指挥官”,在 DNA  双链断裂 (DSB) 中,参与细胞周期检查点维护、DNA 损伤修复和端粒维护等,在调节细胞对 DNA 损伤的反应中发挥重要作用。ATM 的激活在阻碍肿瘤发生、代谢综合症和神经退行性疾病中起重要作用。    

被激活后都变成单身

  ATM 属于 PI3K 样蛋白激酶 (PIKKs) 家族,PIKKs 家族包括了几种和 DNA 修复和损伤信号相关的酶:ATM、ATR 和 DNA-PKcs。PIKKs 的四个蛋白质结构域是保守的,包括 FRAP-ATM-TRRAP 域 (FAT)、激酶结构域 (KD)、PIKK 调节结构域 (PRD) 和 FAT-C 末端结构域 (FATC)。   在生理条件下,ATM 通常作为同二聚体 (非活化状态) 主要存在细胞核中,被激活后,“相拥而眠”的 ATM 变为单体。 发生 DSB 后,异源三聚体 MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 复合物与 dsDNA 末端结合,介导了 ATM 招募到 DSB 位点,这个过程中伴随着 ATMS1981p 位点自磷酸化和 ATM 单体化,ATM 与 MRN 复合物的 NBS1 组分结合,以及 ATM 的蛋白激酶活性和底物亲和力的增加。ATMS367p、ATMS1893p 和  ATMS2996p 这些位点的自磷酸化作用也有助于 ATM 的单体化,另外,其单体化还依赖于通过 KAT5/Tip60 组蛋白乙酰转移酶乙酰化 (Ac) 作用形成 ATMK3016ac。

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图 1. ATM 的激活[3]

ATM 与 DSB 关系大揭秘

  DNA 损伤引起特定的传感器蛋白与 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 相互作用,从而导致这些蛋白激酶的激活并被募集到受损部位。 ATM 是 DSB 反应的主调节器,被 MRN 复合物完全激活后,原本静止的 ATM 变成一个“贪婪”的磷酸化机器。ATM 能磷酸化 700 多个底物蛋白上的丝氨酸/苏氨酸-谷氨酰胺基序 (S/T-Q motifs)。ATM 通过磷酸化下游多种蛋白,包括 p53、Chk2、BRCA1、 RPAp34、H2AX、SMC1、FANCD2、Rad17、Artemis 和 Nbs1 等,启动信号级联,参与细胞周期检查点控制、凋亡反应和 DNA 修复等。

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图 2. DDR 级联反应和 ATM[7]

ATM 与细胞周期:是缘是劫?

  通过电离辐射 (IR) 或其他手段诱导 DSBs 后,ATM 直接磷酸化 p53S15、CHK2T68 和 MDM2S395 三个蛋白参与 p53  功能和水平的调控,CHK2 激酶被 ATM 激活后,又反过来磷酸化 p53S20,这一磷酸化事件和 MDM2 的磷酸化可能都会抑制 MDM2 与 p53 的结合,导致 p53 蛋白水平的升高,p53 转录水平升高又诱导 p21 的表达抑制 CDK2,从而触发 G1/S 检查点,发生周期 G1 期阻滞。 被激活的 ATM 也磷酸化了 MRE11-RAD50-NBS1-BRCA1 复合体中的 NBS1,这条途径诱导了 S 期阻滞。此外,被 ATM 磷酸化并激活后的 CHK2 也可能通过磷酸化 BRCA1 或 NBS1 参与该通路。S 期检查点的调节很复杂,涉及多种途径。

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图 3. ATM 在细胞周期检查点中的作用[5]

ATM 的激活还会触发 G2/M 检查点,诱导 G2 期的阻滞。ATM 磷酸化 CHK2、CHK2, CHK2 和 CHK2 再磷酸化各自的关键底物蛋白质磷酸酶 CDC25A 和 CDC25C,并抑制它们的功能,使 CDC25A 无法激活 CDK2 和促进 S 期的进程,而 CDC25C 无法激活 CDC2 和促进从 G2 进入有丝分裂的进程,从而造成 S 期或 G2 期阻滞。   一方面,ATM 的激活阻滞了细胞周期进程,并通过磷酸化多种底物来启动 DNA 修复。另一方面,如果 DNA 损伤无法修复,细胞将走向凋亡,以维持机体正常的生命进程。在癌症中抑制 ATM,使 ATM-CHK2 和 ATR-CHK1 途径失活,能诱导肿瘤细胞对放射疗法和化学疗法敏感。   ATM 被视为细胞对 DSB 响应的中央控制器,在多个功能领域发挥着至关重要的作用,靶向 ATM 的研究对抗癌药物的开发有着重大的意义。

相关化合物

CGK733

有效的 ATM/ATR 抑制剂,用于癌症研究。

AZ32

口服可利用的,可穿透血脑屏障的 ATM 抑制剂,IC50 <6.2 nM。在细胞中抑制 ATM,IC50 为 0.31 μM。

CP-466722

可逆的 ATM 抑制剂,IC50 值为 4.1 μM,对 PI3K,PIKKs 家族其他蛋白没有作用。

Ro 90-7501

抑制 ATM 磷酸化和 DNA 修复。

缩写: ATM: Ataxia-telangiectasia mutated proteins A-T: Ataxia-telangiectasia FAT domain: FRAP-ATM-TRRAP domain KD: Kinase domain PRD: PIKK-regulatory domain FATC domain: FAT-C-terminal domain IR: Ionizing radiation DSB: Doublestrand breaks PTMs: Post-translational modifications DDR: DNA damage response ATR: Ataxia telangiectasia and Rad3-related DNA-PKcs: DNA-dependent protein kinase catalytic subunit PIKKs: Phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-like kinases     

参考文献

1. J-H Lee, et al. Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks. Oncogene. 2007 Dec 10;26(56):7741-8.

2. Mei Hua Jin, et al. A repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019 Nov; 203: 107391. 3. Tanya T Paull. Mechanisms of ATM Activation. Annu Rev Biochem. 2015;84:711-38. 

4. Andrew N Blackford, et al. ATM, ATR, and DNA-PK: The Trinity at the Heart of the DNA Damage Response. Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.

5. Kastan, M. B., et al. THE MANY SUBSTRATES AND FUNCTIONS OF ATM. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2000. 1(3), 179-186. 

6. K K Khanna, et al. ATM, a central controller of cellular responses to DNA damage. Cell Death Differ. 2001 Nov;8(11):1052-65.

7. Shiloh, Y., et al. The ATM protein kinase: regulating the cellular response to genotoxic stress, and more. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013. 14(4), 197-210. 

8. Yosef Shiloh, et al. The ATM-mediated DNA-damage response: taking shape. Trends Biochem Sci. 2006 Jul;31(7):402-10.

9. Anika Maria Weber, et al. Targeting ATM pathway for therapeutic intervention in cancer.Pharmacol Ther. 2015 May;149:124-38.

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关键词:
蛋白激酶,ATM,磷酸化,激酶,单体

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