假如普那布林获批了，恒瑞是否还是落难贵公子——戏说Plinabulin之药物经济学

肿瘤发病率逐年攀升，而化疗仍然是现今肿瘤治疗的最基础疗法，有超过80%的肿瘤患者需要接受化疗。虽然化疗的应用最为基础和广泛，但化疗的副作用也是不容忽视和亟需解决的临床需求。

化疗，全称为化学药物治疗，是除手术切除、放射治疗以外的癌症治疗第三大基础疗法。首先让我们从化疗开始讲起，看看化疗的副作用是如何产生的，临床上又如何来缓解这些强烈的副作用而将化疗药物沿用至今。

化疗

化学治疗药物包括传统的细胞毒类药物、分子靶向药物和免疫治疗药物，通过干预肿瘤细胞核酸、蛋白质的生物功能诱导细胞凋亡，将肿瘤治疗从以手术和放射治疗为代表的的局部治疗拓展至全身性治疗，尤其针对非实体瘤、转移瘤和辅助治疗产生了显著的影响，大大提升了许多癌种的生存率和临床治疗效果。

由于多数化疗药物尤其是传统化疗药物对肿瘤细胞的选择性低，患者正常的组织细胞也会受到影响，其中以细胞增殖活跃的毛囊细胞、骨髓干细胞以及胃肠道上皮细胞首当其冲，所以接受化疗的患者会出现呕吐恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等)以及脱发等现象。

化疗过程中CIN(Chemotherapy-Induced Neutropenia,化疗引起的中性粒细胞减少症)是导致化疗剂量和整体方案调整的主要原因。如果患者无法耐受化疗带来的骨髓抑制等副作用，会出现发热、感染，或引起其他基础疾病的恶化，用药剂量获用药方案都要跟随其耐受程度进行调整，可能会由于用药不充分或无药可用而对治疗效果产生影响。

因此针对CIN科学家们也尝试了rhG-CSF、血小板生长因子、升白药甚至是糖皮质激素等。

目前针对CIN的药物或多或少都存在着药物安全性、有效性或可及性上的缺陷，而因中性粒细胞减少症导致住院的费用格外高昂。据统计，美国2012年有超过100,000人因化疗相关的中性粒细胞减少症而住院治疗，总费用高达27亿美元。

新兴药物

Trilaciclib

2021年初，G1 Therapeutics公司的Trilaciclib (COSELA®)获FDA批准，用于预防广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者接受铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。成为全球首个在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品。

注：RBC:red blood cell；G-CSF:granulocyte colony-stimulating factor

◇ CDK4/6全称为Cyclin-dependent kinase 4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶4/6)，在启动和转换细胞增殖周期中发挥重要作用。CDK4/6抑制剂可以阻止细胞从G1期至S期的进展，从而阻断细胞的增殖。

CDK4/6作为乳腺癌领域的热门靶点为人熟知，而在目前开发中的CDK4/6抑制剂中，Trilaciclib算是脱离乳腺癌治疗的特例，利用细胞周期调控机制开辟了预防骨髓抑制的新领域。

在Trilaciclib一线治疗ES-SCLC的临床试验中，以治疗方案中加入PD-(L)1抑制剂阿替利珠单抗的使用为变量，结果均在CIN改善上表现出了显著优势，调整化疗剂量事件发生率也明显减少。

随着以免疫抑制剂PD-(L)1为代表的免疫疗法逐渐展现出强大的抗癌实力，联合化疗或单药占据一些癌种一线疗法地位，新化疗药的开发或化疗方案的改良如果不能将其纳入临床方案设计的考量当中，得出的结果恐怕难以令人信服。

普那布林就是一个生动的例子。

Plinabulin

万春医药普那布林(Plinabulin)与(PEG)G-CSF联合使癌症病实现人不需降低剂量采用最佳的化疗方案，充分保障化疗疗效以及患者的生活质量，从而优化化疗的治疗格局。

在普那布林上市申请依据的III期E-BC临床中，其实不止PD-(L)1治疗的对照不足一个问题。比如只有一项III临床且大部分入组患者是中国人群等等。

这款先后获得中美“突破性疗法”双认定的开创性的骨髓抑制新药物会向FDA交出怎样的答卷，又是否会根据中国患者的临床数据而率先在中国上市，目前也尚未可知。

相关信息一览

● 中国2020年新发癌症病例约457万，高居全球第一。目前发达国家癌症治愈率和患癌5年生存率都有大幅提升，而对于发展中国家而言仍然有待改善。癌症筛查、护理以及治疗药物的研发与临床普及是关键。

● 以ES-SCLC患者为例，在早期I线治疗阶段患者治疗强度相对还比较小，化疗方案所引起的中性粒细胞减少以及其他骨髓抑制症状也比较轻，如果不能确定获益那么患者对于骨髓抑制药物的需求有限；加上CIN药物+化疗联用方案还需要与免疫疗法等新型疗法竞争一线地位，凭借的当然是疗效和安全性的优势。

● 有数据显示目前G-CSF类药物在中国年销售规模在50亿左右，市场潜力巨大。

● 根据G1 Therapeutics公司官网披露的销售数据，2021年Trilaciclib销售净收入达1110万美元。

● 21年8月，恒瑞医药与万春医药达成合作协议，引进普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。同期普那布林联合多西他赛在EGFR野生型非小细胞肺癌 II/III线治疗的III期临床中达到总生存期的主要终点和ORR、PFS、24月生存率、36月生存率等多项关键次要终点，以优异的数据引起极高的市场关注度。

● 亿一生物Ryzneuta™在FDA的上市申请获受理，适应症同样为治疗化疗导致的中性粒细胞减少症(CIN)。

疗效/经济评估

NICE针对Trilaciclib和未上市的Plinabulin展开了评估并给出了基于临床结果的质量调整生命年以及定价建议。

Trilaciclib一线治疗ES-SCLC相关数据

*指严重中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症

Trilaciclib二线及以上治疗ES-SCLC相关数据

综合临床中各项严重副作用发生频率，分别置换调整为患者的临床获益数据，将Trilaciclib一线治疗ES-SCLC、二线治疗ES-SCLC的患者质量调整生命年分别为1/0.5，与不用药区别不大。分开讨论一线和多线用药情况，可以解释为：一线用药时普通化疗疗效即可满足治疗，但加入Trilaciclib会使副作用减轻至20%左右；二线或多线用药时对既往和当前治疗方案不会产生负面影响，并且在此基础上还能再实现30%的副作用缓解。

上述表格中的对比是在基础治疗的基线上仅讨论Trilaciclib使用与否产生的影响，多种治疗方案的横向对比暂时没有更多证据。不过对于患者来说，疗效相当但实现了化疗副作用几倍减弱的Trilaciclib仍然是缓解化疗痛苦的超级救星！

Plinabulin与培非格司亭联用及单用培非格司亭治疗E-BC相关数据

*Neutropenia and chemotherapy-related cost指中性粒细胞减少症和化疗相关费用，不包含Plinabulin在内

由于Plinabulin目前没有上市，我们只能依据临床质量调整生命年获益和副作用减轻的获益水平推测合理的定价范围。基于目前的数据，按10万美元/QALY计算，如果Plinabulin每剂(40mg)定价如果在1100美元以内，将达到NICE认可的成本效益的共同阈值。

小结

“减毒”思路不仅可以应用到药物结构改良研究中。从临床需求入手，结合药物作用机制拓展新适应症、开创对现有治疗方案的优化，也可以成为药物研发的一条新路。医药发展成果往往日新月异，任何药物的设计都要结合临床最新进展，紧跟潮流甚至引领潮流，才能立于不败之地。

对于化疗这样一种许多免疫疗法也离不开的基础疗法而言，如果可以实现“减毒增效”，无疑会进一步改变当前癌症的治疗格局。尤其是在新型疗法价格昂贵，许多患者无法负担治疗费用的情况下，依靠毒副作用微弱的化疗药物包揽术后辅助治疗、一线治疗甚至后线长期治疗，对于医药相对欠发达地区的长期癌症诊治、预后和护理工作也将有特殊意义。