抗癌新势力崛起!四大实体瘤CAR-T疗法带来前所未有生存突破

2022
04/26

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Cancer 百科
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免疫疗法已经成为对抗癌症的一张“王牌”!通过刺激我们免疫系统的能力去抗击癌症,为癌症疗法树立了全新的原理,可以说是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑!

免疫疗法已经成为对抗癌症的一张“王牌”!通过刺激我们免疫系统的能力去抗击癌症,为癌症疗法树立了全新的原理,可以说是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑!

除了大家熟知的免疫检查点抑制剂,在全球癌症细胞免疫治疗领域,CAR-T疗法无疑是独占鳌头。因为CAR -T疗法的研发成功,创造了”治愈“癌症的奇迹。这款治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除,在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。比如白血病女孩艾米莉5岁确诊后曾命悬一线,而如今她已被CAR-T细胞疗法成功治愈近10年,她也成为这一史诗级疗法的代言人被载入史册。

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白血病女孩艾米丽宣布无癌9年

CAR-T疗法为全球癌症治疗带来变革

近年来,全球范围内掀起了CAR-T疗法研发的热潮,因为谁先制造出疗效更好、副作用更低的CAR-T治疗技术,毫无疑问将会率先吃到第一只螃蟹,开启肿瘤免疫治疗的新纪元。目前 ,FDA共批准了六款 CAR-T 疗法,中国也上市了两款CAR-T产品,全球共有7款CAR-T疗法获批!

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但遗憾的是,CAR-T疗法目前只在血液肿瘤中获批,这是因为血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——如CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞),我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞,消灭癌症。

但是实体瘤中并没有这么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。因此一直以来,CAR-T细胞在治疗实体瘤中的临床疗效不佳。医学界一直希望CAR T细胞可以为更多的实体肿瘤开发出新的特异性靶点!

抗癌新势力崛起!六款实体瘤CAR-T疗法带来前所未有生存突破!

目前,随着CAR-T代数的更迭,CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面有了明显改进,这一技术终于破冰,越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗,晚期实体肿瘤患者迎来暖春!

其中具有代表性的抗原靶点包括:

间皮素(mesothelin),用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌;

CEA,用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌;

MUC-1,用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;

GPC3,用于治疗肝癌;

EGFRvII,用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤;

B7-H3,用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG);

PSMA,用于前列腺癌等;

Claudin18.2,用于胃癌,胰腺癌等。

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01GPC3 CAR-T在肝癌中的应用

肝癌是全世界癌症死亡的第二大原因(占总数的 8.2%),尽管近年来诊断和治疗都取得了重大进展,但目前的靶向和免疫治疗效果有限,临床迫切需要更好的治疗方案。

GPC3是一种癌胚抗原,参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。令研究人员兴奋的是,GPC3蛋白在心、肝、脾、肺、肾等21种正常组织中几乎未见表达,但在70-80%的肝细胞癌及肺鳞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性,被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。好消息是,目前已有针对这一靶点的单克隆抗体,双抗,治疗性疫苗及GPC3 CAR-T 疗法已经在肝癌中显示出了巨大的潜力。

2020年,华人团队传来好消息:靶向GPC3的第二代CAR-T细胞疗法CAR-GPC3 T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果出炉,研究结果发表在国际重磅肿瘤学期刊Clinical Cancer Research上,引起轰动。值得一提的是,这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验,华人科学家的研究成果再次在世界舞台闪耀。

在最新公布的这项研究中,入组了13例晚期肝癌患者(2015年12月至2019年7月24日入组)。

结果显示:

13例受试者中2例获得部分缓解(PR);

3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%;

中位生存时间(OS)为278天(95%CI:48,615天)。

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其中两位编号为3和13的晚期肝癌患者非常幸运,接受GPC3 CAR T治疗后病灶明显缩小,部分靶病灶甚至全部消退!

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好消息是,新型的T疗法在国内已正式开始招募患者了。目前由国内几家知名的肿瘤医院率先进行临床研究,已有病友通过全球肿瘤医生网的申请顺利入组。

此外,2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 虚拟年会上,CARsgen Therapeutics 公司展示了在第二代 CAR-T基础上研发的针对 glypican-3 (GPC3) 的全新第四代嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞--Ori-CAR-001的 I 期试验 (NCT03980288) 的卓越数据!

第四代 CAR-T 细胞经过额外工程改造,可在靶向肿瘤组织中的 CAR 信号传导时分泌转基因细胞因子。因此,除了直接的抗肿瘤攻击外,它们还可以触发 T 细胞消除目标部位的抗原阴性癌细胞,效力更强!

该研究的初步结果显示,Ori-CAR-001在 GPC3 阳性复发/难治性 HCC 患者中的安全性和有效性令人鼓舞。

截至2021 年 3 月 10 日, 共有 11 名患者参加了这项研究。所有受试者均都是晚期肝细胞癌,并且之前的治疗方法(包括化疗、TACE 和靶向治疗)均失败。

结果显示:在 9 名可评估受试者中,4 名达到部分缓解(PR),3 名达到疾病稳定(SD),2 名出现疾病进展(PD)。客观缓解率为44.4%,疾病控制率达到77.8%。

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值得一提的是,受试者 007 肿瘤体积在细胞治疗输注后一个月减少了 80% 以上!受试者 012 也看到了良好的肿瘤反应,他患有晚期和弥漫性大块 HCC,并在放疗、靶向药物和 12 次 TACE 失败后加入该研究。在 CAR-T 细胞输注后第 28 天,靶肿瘤病灶的直径从基线时的 133 毫米减小到 9 毫米,减少了 93% 以上。目前,受试者正在接受 CAR-T 细胞输注后第 3 个月的评估,MRI 扫描显示肿瘤几乎完全消退!

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02

claudin18.2 CAR-T在胃癌、胰腺癌中的应用

Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点,在多种上皮肿瘤当中都有表达,尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中,高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。基于此,中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。

CT041细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示,在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤,且没有发生脱靶毒性。

基于优秀的临床前数据,中国率先开展了一项Claudin 18.2 CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的多中心、开放标签的I期临床研究,包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段,主要目的是评估 CT041 的安全性和耐受性,次要目的是评估疗效和药代动力学。

值得一提的是,入组的患者都接受过二到三线以上的治疗、Claudin 18.2呈中高度表达,大部分患者存在多处器官转移,近一半(42.9%)的患者还接受过PD-1治疗, 属于临床上极难治的晚期患者。

试验设计:

截至2021年4月8日,37例患者接受CT041输注并完成至少12周的评估,其中胃癌/胃食管交界处癌(GC/GEJ)28例,胰腺癌(PC)5例,其他类型消化系统肿瘤4例。接受CAR-T细胞治疗的细胞剂量水平分别为2.5×10⁸、3.75×10⁸和5.0×10⁸。

结果显示:

31例患者靶病灶不同程度缩小,总体客观缓解率(ORR)高达48.6%,疾病控制率(DCR)为73.0%。

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来源 CARsgen Therapeutics

其中,18 名至少 2 线治疗(包括8例接受过PD-1)失败的 胃/胃食管交界癌患者,在2.5×10⁸ CAR-T 细胞的剂量下,客观缓解率(ORR)高达 61.1%,疾病控制率(DCR)高达 83.3%。mPFS 为 5.6 个月,mOS 为 9.5 个月。

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来源 CARsgen Therapeutics

在安全性方面,CT041 总体耐受性良好。未报告与治疗相关的死亡或免疫细胞治疗相关的神经毒性综合征 (ICANS)。大约 95% 的患者经历了 CRS,均为 1 级或 2 级。

这次数据之所以国内专家一致认为卓越出色,是因为历史数据显示,对于既往至少2线治疗失败的 胃/胃食管交界癌患者,化疗的有效率仅为4%~8%,抗PD-1抗体的有效率也仅为11%,而CT041对于二线治疗失败,甚至是PD-1治疗失败后的客观缓解率还能高达61.1%(这意味着61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治疗后,肿瘤明显缩小),创下了三线治疗有效率的最高记录,为晚期胃癌患者打开了一扇希望之门!

除了上述数据,还公布了两位达到客观缓解患者的治疗情况:

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04号患者 53岁 男性

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来源 CARsgen Therapeutics

晚期胃癌伴肝、肺、骨转移和多发淋巴结和腹膜转移,已接受包括 PD-1 抗体在内的 2 种全身治疗,CLDN18.2 60%(3+),接受CAR-T治疗后,肿瘤缩小近50%,持续缓解32周。

02

08号患者 57岁 女性

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来源 CARsgen Therapeutics

GC 有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节(恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变),之前接受过 3 线治疗包括 PD-1 抗体,CLDN18.2 80%(2+),接受CAR-T治疗后达到 部分缓解 ,并且持续反应超过 56 周。

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GUCY2C CAR-T在结直肠癌中的应用

鸟苷酸环化酶C(guanylyl cyclase C,GCC/GUCY2C)属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员,是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体,在胃肠道的液体和离子稳态中起关键作用。大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端,不在其他组织器官中表达,近年来研究发现,GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达,而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达,被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。

GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品,是用于治疗复发难治转移型结直肠癌(R/R mCRC)的实体肿瘤领先疗法。GCC19CART专门靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。公开资料显示,此前GCC19CART在中国进行的35例复发难治型结直肠癌患者的临床试验已取得初步成果。研究者在中国发起的早期临床试验(IRB)中,累计入组35例晚期结直肠癌患者,在剂量爬坡试验中接受了2×106的GCC19CART cell/kg剂量的8例患者中,观察到了50%的客观缓解率。

2022年4月19日,上海斯丹赛生物宣布,其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道资格。不得不说,这项殊荣让中国CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步,值得期待!

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间皮素CAR-T疗法

间皮素为细胞表面糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌,在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达,临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。

宾夕法尼亚大学在2019年美国临床肿瘤学会上公布的间皮素CAR-T疗法最新结果显示,共有6名难治性转移性胰腺导管腺癌患者成功入组,并且所有患者都接受过2次或更多次治疗。这些患者每周输注间皮素 CAR T细胞3次,总共9次剂量。结果显示有2名患者的稳定疾病,其无进展生存时间为3.8个月和5.4个月。

因此,这种新型疗法在胰腺癌患者中是具有生物学活性,这项研究仍在临床进试验中(NCT03323944)。 目前,国内也进行了大量的间皮素CAR-T临床研究,取得了初步成果,在小鼠实验中,接受新型间皮素CAR-T疗法的晚期卵巢癌小鼠的肿瘤出现快速消退。目前这项技术正在国内招募各类晚期实体肿瘤患者,想参加的可以向全球肿瘤医生网医学部申请。

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春暖花开,更多新疗法在路上!

在细胞疗法出现之前,包括晚期胃腺癌、胰腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗,其中胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的95%,胰腺癌更是常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤,中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤,号称“癌中之王”。但是大部分患者术后会出现局部复发或转移,另外,这类恶性肿瘤对放化疗的敏感性也不高。所以基于目前的标准疗法,治疗效果并不理想,而且预后极差。免疫疗法的出现,将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。

我们坚信,在完善的细胞免疫监管制度出台后,国家将放开细胞免疫治疗的大门造福更多的癌症患者,我们国家的细胞免疫疗法也将登上国际舞台!

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关键词:
结直肠癌,新势力,胰腺癌,间皮素,疗法

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