治疗2型糖尿病新靶点药物有哪些？其优劣势是什么？

本文提要：

1.以β细胞为靶向的药物有哪些？其优劣势是什么？

2.利用肠促胰岛素轴的药物有哪些？其优劣势是什么？

3.调节肝脏葡萄糖代谢的药物有哪些？其优劣势是什么？

4.胰岛素增敏剂有哪些？其优劣势是什么？

文献来源 

张鹏翔，曾霖，孟璐，等. 治疗2型糖尿病新靶点药物研究新进展［J］. 中国全科医学，2022.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0115.［Epub ahead of print］.

作者：张鹏翔，曾霖，孟璐，黄倩，王高祥，刘德亮

通信作者：刘德亮，硕士生导师，副主任医师；

关键词：糖尿病，2型；新靶点药物；药物疗法；综述

近年来，各种关于治疗T2DM的新靶点药物层出不穷，葡萄糖激酶激动剂、多重肠促胰岛素激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂等新靶点药物通过不同机制逐渐满足临床个性化的治疗要求。本文对当前T2DM新靶点药物的研究进展进行综述，并分析各类新靶点药物临床研究的优劣势，以期为T2DM临床治疗提供基础指导。

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以β细胞为靶向的药物

1.葡萄糖激酶激动剂（GKAs）

（1）Dorzagliatin临床数据显示出改善胰岛功能的潜力，安全性较好。Globalagliatin也在临床研究中显示出，良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，并有望在2022年通过审批，成为在中国首先上市的全球首创新药。

（2）有些GKAs（如Piragliatin）虽然具有降低空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG）、改善β细胞功能、减少肝糖原输出及增加葡萄糖利用等优势，但因随后显示出的肝毒性及QT间期异常等不良反应而中止研究。

2.G蛋白偶联受体40激动剂（GPCR40）

随着对药物研究的逐渐深入，目前多种新型GPCR40正逐渐摆脱既往肝毒性及医源性低血糖风险的阴影，并在临床实验中显示出良好的治疗潜力，有望在未来顺利进入临床。

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利用肠促胰岛素轴的药物

1.多重肠促胰岛素激动剂

（1）Tirzepatide（TZP）是一种GLP-1和GIP双受体激动剂，一项Ⅲ期临床试验结果提示其可以剂量依赖性地改善受试者HbA1c及体重水平，然而其安全性有待进一步研究。

（2）近年来，新型GLP-1及GCGR双受体激动剂SAR425899及Cotadutide在减重、降糖等方面的疗效在多个临床试验中得到证实。

2.胃泌酸调节素（OXM）拟制剂

（1）天然OXM可通过联合或独立诱导胰岛素分泌和体质量减轻以降低血糖水平。

（2）OXM的体外效力较低、t1/2较短（约10 min）、肾脏清除速度较快等缺点阻碍了其作为长效药物的研发，限制了其临床应用范围。因此，LM06、LY3305677等通过肽替换避免蛋白酶消化和快速肾小球滤过来延长体内循环t1/2的长效类似物正在进一步研发当中，有望弥补该类药物的这一缺点。

3.G蛋白偶联受体119（GPCR119）

（1）在高脂喂养联合链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型中，DA-1241可协同西格列汀提高血浆中GLP-1水平，明显降低血糖和三酰甘油水平，并且有保护β细胞、改善胰岛细胞活力及抑制凋亡等优势。

（2）Firuglipel可通过促进L细胞和β细胞内环磷酸腺苷水平的升高而促进非葡萄糖依赖性的GLP-1分泌和葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，改善血糖稳态。此外，Firuglipel良好的安全性及耐受性也已在日本健康受试者中得到证实。

（3）虽然许多强效的GPCR119激动剂在体内和体外药理模型中均显示出纳米级亲和力和高效能，但这种生物活性在人体临床试验中的表现却不理想，使得动物模型很难转化为人体临床试验。

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调节肝脏葡萄糖代谢的药物性

1.作用于胰高血糖素的药物

（1）RVT-1502是一种新型小分子胰高血糖素受体拮抗剂（GRAs），在Ⅱ期临床试验中，RVT-1502可明显降低HbA1c和FPG水平，但其观察到的瞬时肝酶变化、轻度血压升高和低血糖风险尚有待进一步研究。

（2）有研究发现，另一化合物LY2409021虽然可降低T2DM及非T2DM对照组患者的FPG水平，但不能改善PBG；该结果可能限制了GRAs进入临床的步伐，其安全性及临床机制尚有待进一步研究。

2.GCGR反义寡核苷酸抑制剂

MORGAN等研究提示，相对于肝糖原而言，高肝脂含量更可能导致使用GCGR后的转氨酶升高，但其具体机制尚有待进一步研究。

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胰岛素增敏剂

1.蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制剂

（1）LUO等研究发现，CYC31可以呈时间依赖性增强胰岛素受体β、胰岛素受体底物-1和蛋白激酶B等下游因子的磷酸化水平，并通过进一步激活胰岛素信号通路，明显提高与脂肪酸氧化密切相关的肉碱棕榈酰转移酶-1B和脂肪酸结合蛋白-3的mRNA表达，从而减轻脂肪酸诱导的骨骼肌细胞胰岛素抵抗，维持葡萄糖转运平衡。

（2）PTP-1B抑制剂进一步显示出抑制心肌肥厚、增强心肌灌注、改善心功能及优化糖尿病创面愈合等多方面优势，扩展了该药物在临床上的应用范围，有望为临床提供更多的药物选择。

2.成纤维细胞生长因子21（FGF-21）拟制剂

LY2405319、Pegbelfermin及PF-05231023等化合物在非酒精性脂肪肝、肥胖和T2DM患者的三酰甘油、空腹胰岛素、脂联素等指标中均显示出良好的改善效果，但因其在大鼠的体液稳态、高血压及心动过速方面出现过不良反应，因此需要进一步研究其安全性及耐受性，以评估确切的剂量范围和降糖疗效。

3.新型过氧化物酶体增殖活化受体泛激动剂

（1）Chiglitazar的安全性及耐受性在健康受试者及年龄≥65岁的T2DM患者中均得到证实，并于2021年10月被批准作为饮食和运动的辅助药物，用于改善成年T2DM患者的血糖。

（2）虽然现有的完全PPARγ激动剂（如罗格列酮和吡格列酮）已得到全球临床实践的认可，但其安全性仍长期受到临床质疑。因此，选择性PPARγ受体激动剂（如INT-131）旨在将不良反应最小化的同时保持药物预期的治疗效益，成为了当前的研发热点。