围生期麻醉相关用药的胎盘转移及乳汁分泌研究进展

王雪娟徐铭军

首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院麻醉科，北京 100026

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(3):298-301.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211012‑00506

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【综述】

胎盘是维持胎儿在子宫内发育的重要器官，其主要功能是将营养物质和氧气转运到胎儿并排出代谢产物，也在一定程度上具有对母血中外源物质的屏障作用。药物影响健康产妇胎盘转移的因素主要包括以下几点：药物的相对分子质量和脂溶性，药物与胎盘结合的情况，药物与母体或胎儿血浆蛋白的结合率和离子化程度，母体和胎儿血pH值，经过母体和胎儿的血流量，胎盘本身的代谢情况等 ，对于有合并症的产妇其胎盘转移的影响因素则根据合并症的类型有所不同 。药物对胎儿的影响直接取决于胎儿侧体循环中的血药浓度，其他因素包括母体给药剂量、药物代谢、给药方式及不同妊娠阶段的激素水平、胎盘中代谢酶、转运体的变化等 。任何进入胎儿侧体循环的麻醉药物一旦达到有效血药浓度均可在一定程度上对胎儿产生不利影响，但胎儿侧体循环若可将药物快速代谢至低于有效血药浓度，则对新生儿并无明显副作用，这也是产科麻醉用药除关注胎盘转移本身外需要考虑的另一用药观念。

1 药物理化性质对胎盘转移的影响      

药物相对分子质量小于0.5×103易透过胎盘，相对分子质量大于0.5×103则部分透过胎盘，而相对分子质量大于1.0×103几乎不透过胎盘，例如通常使用的各种肝素，其相对分子质量大多在3.0×103~15.0×103，胰岛素相对分子质量在5.0×103左右，均不易透过胎盘 。脂溶性也是决定药物是否透过胎盘的重要因素，脂溶性较高的药物较水溶性较高的药物更易透过胎盘，例如临床常用的丙泊酚、咪达唑仑等药物具有高脂溶性易透过胎盘，而肌松药（阿曲库铵、罗库溴铵等）大多脂溶性较低不易透过胎盘。脂溶性可用药物的分配系数评估，用氢键酸度校正的色谱测量方法可获得较可靠的分配系数，在一定程度上预测药物透过胎盘的程度。也有一些药物可与胎盘组织结合，在胎盘内蓄积，脂溶性药物透过胎盘最先被胎盘的合体滋养层摄取，若该药与胎盘组织亲和力很高，则不易释放进入胎儿循环。因此，高脂溶性的药物不一定具有高胎盘透过率，例如舒芬太尼为高脂性药物，可从母体循环快速进入胎盘并出现在胎儿循环中，但此时的胎儿循环中仅有极低浓度的舒芬太尼，可见舒芬太尼可与胎盘组织结合并在胎盘中蓄积，减少了其向胎儿侧转移的量。

大多数药物呈弱酸或弱碱性，在电离状态下，药物分子因所带电荷，不易透过胎盘的脂质膜。正常情况下，胎儿pH较母体pH低0.1左右，当出现胎儿窘迫时，其体内的pH可能会显著降低，或是临床用药（如麻黄碱等）所致的胎儿血pH降低，此时，胎儿与母体之间pH的差异在一定程度上影响药物的胎盘转移。有研究显示 ，当胎儿与母体之间pH差异增加时，罗哌卡因或布比卡因的胎盘转移也是显著增加的。

2 母体和胎儿血浆白蛋白对胎盘转移的影响      

血浆中有许多不同的蛋白质可与药物结合，一般认为，白蛋白与酸性亲脂性药物结合，ɑ1‑酸化糖蛋白与碱性亲脂性药物结合，而只有未结合的药物具有药理活性。当药物与血清中的蛋白结合时不易透过胎盘；当药物与蛋白分离，在与其他蛋白结合前可透过胎盘，透过胎盘的未结合药物最终会在母胎循环之间建立平衡。母体ɑ1‑酸化糖蛋白在整个孕期是相对稳定的，而胎儿体内ɑ1‑酸化糖蛋白及白蛋白浓度从12孕周以后，随时间推移逐渐增加。因此，碱性药物更易在胎儿体内蓄积，且当母体白蛋白浓度显著降低时，酸性药物也更易留在胎儿体内，当产妇合并某些疾病（如子痫前期）或进行某种治疗使白蛋白减少或降低麻醉药物与白蛋白结合程度，就会增加药物向胎儿侧转移。因此，在判断一些特定药物的胎盘转移情况时，需要考虑产妇和胎儿体内白蛋白浓度。

3 循环对胎盘转移的影响      

药物从母体循环分布到胎盘是药物透过胎盘的第一步，该过程受到子宫血流和胎盘脂膜渗透作用的影响。普遍认为，水溶性药物易受渗透作用的影响，而脂溶性药物易受子宫血流的影响。不带电荷分子的被动扩散速率遵循Fick's公式（[Vdiff=D×S×(CM-CF)a]，Vdiff=扩散速率，D=扩散系数，S=物质交换的表面积，CM=该物质在母体内的浓度，CF=该物质在胎儿体内的浓度，a=胎盘厚度），其与物质交换的表面积、特定药物本身的扩散系数及浓度梯度（CM−CF）呈正比，与胎盘厚度呈反比。但该公式并没有将子宫血流量考虑进去，子宫血流量会随孕周的增加而增加，足月时，子宫血流量以胎儿体重计，为150 ml·kg−1·min−1。大多数麻醉药物的相对分子质量很小且是脂溶性的，此时，限制胎盘转移的主要因素即是胎盘血流量。在合并子痫前期或是胎儿生长受限的患者中，胎盘及子宫动脉系统的变化受到抑制，不能满足孕期胎儿生长的能量所需，子宫血流量相对减少，不仅会延迟药物向胎儿转移还会减慢药物在新生儿体内的清除率。

4 麻醉常规用药的胎盘转移      

麻醉期间可能用到的药物大致分为局部麻醉药、镇静药物、镇痛药物、肌松药、吸入麻醉药及血管活性药物等。各种药物主要以单纯扩散、易化扩散、主动转运和胞吞胞饮等方式通过胎盘进入胎儿体内，也有些药物会在胎盘中蓄积，甚至可超过孕妇血浆水平。药物进入产妇体内主要通过产妇和胎儿的肝脏代谢及胎盘中的各种药物代谢酶进行代谢，但相对于母体和胎儿的肝脏代谢来说，胎盘本身的代谢酶对限制胎儿的药物接触作用甚微 。

椎管内麻醉通常所用到的局部麻醉药包括罗哌卡因、布比卡因、利多卡因、左旋布比卡因等，均可与血浆蛋白大量结合。此时，若产妇血浆中的ɑ1‑酸化糖蛋白或白蛋白水平降低，则会致血浆中非结合药物的浓度升高，增加了药物的胎盘转移及局部麻醉药毒性。相同条件下，罗哌卡因及布比卡因的胎盘转移率相似，且二者在胎盘两侧为双向转运，因此，影响二者胎盘转移的因素大多受母体和胎儿的蛋白结合率及胎儿循环中pH值影响，母体蛋白结合率及胎儿pH降低时，罗哌卡因及布比卡因的胎盘转移增加 。有研究认为，在临床应用中，相较于布比卡因，罗哌卡因的血流动力学较稳定 ，加之布比卡因的心脏毒性，使得罗哌卡因在临床应用更具优势。

对产妇进行全身麻醉时，由于静脉给药更易透过胎盘对胎儿产生影响，因此给药更为谨慎。通常所用的丙泊酚及阿片类药物均易透过胎盘，丙泊酚与硫喷妥钠相比，虽然1 min Apgar评分较低（可能与丙泊酚在胎儿体内快速分布并达到平衡、作用时间短且清除率高有关），但总体对新生儿结局差异并没有统计学意义，在降低气管插管反应方面也更有效，可能更适用于临床急诊剖宫产。同时，若将丙泊酚用于椎管内麻醉分娩后还可以减少分娩后恶心呕吐的发生。高脂溶性阿片类药物瑞芬太尼作用时间短且在胎儿体内迅速代谢，即使易透过胎盘，亦对新生儿无明显不良影响 。而临床所用的非去极化肌松药（阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵等药物）具有高度水溶性，应用常规剂量极少向胎儿转移，对新生儿的呼吸循环副作用小 。有研究认为，琥珀酰胆碱可比罗库溴铵提供更好的插管条件 。其他辅助用药（包括右美托咪定、麻黄碱、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、甲氧明等药物）同样可以透过胎盘，合理应用均可在一定程度上使产妇具有更好的术中体验，对产妇的血流动力学管理有益且对新生儿无明显副作用 。

5 术后镇痛及药物的乳汁分泌      

多数产妇会在剖宫产术后进行镇痛治疗，主要为硬膜外、静脉持续输注或是口服镇痛药，此时的麻醉用药同样需要考虑母体的自身安全及药物是否会通过乳汁对新生儿造成影响。影响药物进入乳汁的因素包括药物（药物的给药量、化学性质、相对分子质量、血浆蛋白结合度、脂溶性、电离特性及药物的转运机制）和产妇本身的因素（产妇在孕产期的生理变化、母乳成分的变化、肝脏清除率等）。新生儿受乳汁中药物的影响主要由乳汁中药物的浓度和新生儿摄入量决定，WHO认为，相对婴儿剂量（relative infant dosage, RID）小于10%时［[RID=新生儿摄入量(mg·kg−1·d−1)母体摄入量(mg·kg−1·d−1)×100%]，其中新生儿摄入量=母乳中药物浓度×新生儿每天母乳摄入量，纯母乳喂养的新生儿可以150 ml/kg估计新生儿每天药物摄入量］，该药物环境对婴儿来说是安全的 。一般来说，生物利用度低的药物经母乳转移量较少，镇痛药物（如酮咯酸、对乙酰氨基酚、曲马多、芬太尼、氢吗啡酮、布洛芬、羟考酮等）的RID均小于10%，因此理论上来说，大部分口服镇痛药对新生儿的负面影响有限，但若婴儿出现镇静、嗜睡、便秘、体重增加不明显等情况，仍需要检测婴儿的体征及呼吸情况。对于清除率较低的药物来说，RID值会更高，需要针对母乳进行药物监测 。RID估计药物安全的缺陷在于，母体体内药物浓度处于波动状态，药物本身及药物代谢产物的浓度不能实时监测，且新生儿每日摄入母乳的量在个体之间差异有统计学意义。乳汁相对于母体血浆为弱酸性，碱性药物在乳汁酸性环境中的电离程度较高，更容易在乳汁中蓄积。除了苯二氮卓类药物，其余大多数麻醉药物（如硬膜外使用利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和吗啡等，静脉使用吗啡、曲马多和地佐辛等）虽然均可通过乳汁进入新生儿体内，但进入新生儿体内的药量远达不到有效的血药浓度，在分娩期间及产后2~3 d内使用阿片类药物镇痛对新生儿不会产生明显的负面影响 ，但仍需警惕阿片类药物所致的新生儿呼吸抑制。

6 小 结      

药物可以通过胎盘转移至胎儿，临床可以依此通过调节产妇用药来改善胎儿存在的病理状态 。同时在评估围麻醉期用药安全时，不仅需要了解药物的胎盘转移情况，也需要考虑术后镇痛药物通过乳汁分泌可能会对新生儿产生的不良影响。临床上应把握整个产科围麻醉期的安全性，平衡麻醉及镇痛用药与产妇及新生儿之间的关系，将用药风险降到最低。

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