免疫检查点抑制剂的长期影响

免疫检查点抑制剂 (ICI) 的发展，使更多的肿瘤患者有可能长期生存，因此，了解 ICI 治疗的长期影响变得越来越重要。越来越多的证据表明，ICI的持续性毒性虽然通常是低级别的，但这些慢性后遗症会影响内分泌、风湿、肺、神经和其他器官系统，且大多延迟发生。

近日，Johnson等在《自然·临床肿瘤学》上发表了一篇综述，题为《免疫检查点抑制剂：毒性的长期影响》，为我们阐释了这个问题。

慢性免疫相关不良事件（irAE）

大多数慢性irAE发生在治疗的前三个月，但也可以发生在治疗的任何时间，甚至停止治疗后的几个月。因此，应该加强对治疗过程和治疗后的随访监测。

在一个包含118名患者的研究中，74%的患者 irAE 发作时接受抗PD-1 抗体治疗，12%的患者在过去3个月内停药，14%的患者停药时间超过 3个月。大约有58%的延迟事件患者之前已经报告了急性irAE，并且有86%的延迟irAE通常发生在不同的器官部位。最常见的延迟irAE 是结肠炎、皮疹和肺炎。

内分泌疾病

内分泌疾病是最常见的慢性irAE之一，大概在10-40%的患者身上发生。包括甲状腺功能减退症、垂体炎和1型糖尿病。

甲状腺功能减退症：在甲状腺功能减退之前 ，大约一半的患者患有破坏性甲状腺炎，导致甲状腺激素分泌过多（甲状腺毒症），这通常是无症状的。开始治疗后，甲状腺功能减退症可随时出现，中位发病时间约为第6周，并且一旦出现即往往是终身的疾病。

垂体炎：垂体炎在接受伊匹木单抗治疗的患者中更为常见，中位发病时间约为第9-12周。垂体炎的发生可能与CTLA-4在垂体激素分泌细胞上的表达有关，导致抗体和补体结合，从而破坏了垂体。炎症症状通常是短暂的，但垂体功能减退则通常是永久性的。

1型糖尿病：ICI诱发的1型糖尿病发生在<1%的接受治疗的患者中，几乎只见于接受抗PD-1-PD-L1抗体的患者，可能表现为糖尿病酮症酸中毒，通常需要终生补充胰岛素。

应对：内分泌毒性发生后，无需立即停用免疫检查点抑制剂治疗，也不需要使用大剂量激素。治疗上主要以替代治疗为主，如甲减需要长期口服甲状腺素。

自身免疫性肺炎

免疫相关的肺炎也是常见的慢性irAE之一，多发生于老年患者或肺部感染患者，需要及时就诊。使用免疫检查点抑制剂治疗（如PD-1）之后，要注意有没有咳嗽、胸闷、气促等症状，及时告知主管医生。

免疫检查抑制剂引起的自身免疫性肺炎，早期发现可以使用激素治疗，并得到很好的缓解。如果任由病情发展，变成重症肺炎，会增加治疗的难度，且有肺功能损伤的危险，严重的甚至可以导致死亡。

密切随访和关注

其它器官也有发生慢性irAE的可能，包括关节炎、结肠炎、心肌炎、急性血管炎、皮疹、神经毒性和血液学毒性等。虽然致死性不良事件非常少见，但是仍然不容忽视。此外，只有监测并控制好相关的不良免疫反应的过程是一环扣一环的整体事件，免疫治疗可能对免疫的其它过程产生影响或相互作用，引起其它疾病症状。因此，无论在治疗过程中，还是治疗后，都应该密切随访和关注。事件，才能使免疫治疗发挥持久的疗效。

参考文献：

Douglas B. Johnson, et al. Immune-checkpoint inhibitors long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022;26:1-14.

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