南方医科大学南方医院麻醉科科研季报

1. 鼠乳杆菌通过TLR-2信号促进M2型巨噬细胞释放IL-10改善肠缺血再灌注损伤

本研究发表在Microbiome杂志（IF 14.65），胡敬娟博士和邓凡博士为共同第一作者，李偲教授和刘克玄教授为共同通讯作者。 肠道菌群是影响肠缺血再灌注（I/R）损伤的潜在关键因素。人群对肠I/R损伤表现出不同的敏感性，肠道菌群是否在其中发挥了作用尚不可知。为了阐明肠道菌群和肠I/R损伤之间的相互作用，我们在造模前留取小鼠的粪便并进行16S DNA测序，并根据造模后的生存率将粪便分为肠I/R敏感组（Sen）和肠I/R耐受组（Res）。

结果显示，两组间肠道菌群的组成和多样性有明显的区别。在种的水平上，Res组鼠乳杆菌（L.Murinus）的相对丰度明显高于Sen组。随后，我们用鼠乳杆菌（L.Murinus）对小鼠进行灌胃处理后造模，发现其能明显减轻肠I/R诱导的肠损伤，并改善小鼠的存活率。

在心脏手术体外循环患者中，我们也发现其术前粪便中鼠乳杆菌（L.Murinus）的丰度与术后肠I/R损伤的程度密切相关。以上的研究表明肠道菌群中的鼠乳杆菌（L.Murinus）对肠I/R导致的肠损伤有保护作用。进一步进行机制探讨实验，我们发现这一保护作用是通过TLR-2信号促进M2型巨噬细胞释放IL-10产生的。综合上述结果，我们发现鼠乳杆菌（L.Murinus）通过TLR-2信号促进M2型巨噬细胞释放IL-10改善肠缺血再灌注损伤。 

2. 术前禁食通过调节肠道菌群和代谢产物改善肠缺血再灌注损伤

本研究结果发表在British Journal of Anaesthesia（IF 9.162），黄文芳博士和闫昱硕士研究生为共同第一作者，李偲教授和刘克玄教授为共同通讯作者。 

肠缺血再灌注（I/R）损伤是一种严重的手术事件，具有高发病率和死亡率。我们既往的研究表明，氧化应激和促炎因子可导致肠I/R损伤。有研究提示，术前禁食能通过减轻炎症反应、氧化应激或线粒体功能异常，从而对患者或小鼠产生肝肾保护作用，但术前禁食对肠I/R损伤的保护作用及其机制尚不明确。 本研究首先评估自由进食组和禁食24h组小鼠在肠I/R模型中肠组织的损伤程度和存活率。结果发现，术前禁食可减轻肠I/R损伤并提高小鼠的存活率（P<0.001）。

那么，禁食又通过何种途径影响肠I/R的结局呢？

该团队通过粪菌移植实验发现，移植小鼠和健康人群禁食（24h）后的粪菌可以有效抵抗肠I/R损伤，提高小鼠的生存率，利用16S rDNA基因测序结合代谢组学分析技术，发现肠I/R诱导肠道菌群紊乱，而禁食（24h）可以重塑肠道微生物菌群（人和小鼠），增加肠I/R后的菌群多样性。粪便代谢组学分析表明，禁食组小鼠肠道岩芹酸（petroselinic acid）浓度显著升高（P=0.009）。

进一步研究表明，肠I/R后，岩芹酸治疗可通过AMPK-mTOR-P70S6K 信号通路减少细胞凋亡，从而减轻小鼠的肠道损伤。

3. 丙酸盐通过caveolin-1/ACE2轴减轻心肌缺血再灌注损伤

本研究发表于International Journal of Biological Sciences（IF 6.582），邓凡博士（南方医科大学南方医院）、张良清教授（广东医科大学附属医院）和吴含医师（南方医科大学顺德医院）为共同第一作者，陈靖宜教授（湖北医药学院附属太和医院）、胡敬娟博士（南方医科大学南方医院）、刘克玄教授（南方医科大学南方医院）为共同通讯作者。

目前心肌缺血再灌注（I/R）损伤缺乏有效的治疗药物，其分子机制也不清楚。研究表明，肠道菌群在心血管损伤中起着重要的调节作用，但具体机制尚未完全阐明。在本研究中，我们发现体外循环患者心肌损伤水平与其血浆中的血管紧张素II（Ang II）水平相关。而且，Ang II也会加重小鼠心肌I/R损伤，但可被Caveolin-1-ShRNA逆转，或被血管紧张素转换酶2（ACE2）-ShRNA增强。

进一步实验发现，肠道菌群代谢产物丙酸盐可抑制Ang II增加并减轻心肌损伤，而GPR41-shRNA则会消除丙酸盐的保护作用，而患者术前粪便中的丙酸盐含量与心肌再灌注期间的Ang II水平和心肌I /R损伤水平亦具有相关性。综合临床和实验室研究结果，我们认为丙酸盐可通过CAV-1 / ACE2轴减轻心肌I/R损伤。

4. 肠道菌群对乳腺癌术后慢性病理性疼痛的预测和预防价值

本研究发表于Anesthesia and Analgesia（IF 5.108），姚志文博士和杨枭博士为共同第一作者，刘克玄教授为通讯作者。

研究表明，肠道菌群与慢性病理性疼痛（chronic postoperative pain，CPP）之间存在相关性，但并不明确肠道菌群对CPP是否具有预测价值。本研究通过巢式病例对照研究，发现有/无术后CPP的两组乳腺癌患者的术前肠道菌群组成在门、科和属水平上存在显著差异。接着，在乳腺癌患者CPP逻辑预测模型基础上，发现在加入科和属水平的肠道菌群信息后，预测模型的分辨能力（由ROC曲线下面积表示）分别提高了0.039 和0.099。随后将有/无CPP的乳腺癌患者的术前粪便进行小鼠粪菌移植实验，结果发现“CPP菌群”受体小鼠机械痛觉过敏显著增加，脊髓小胶质细胞标志物PPAR-γ和Arg-1的表达降低。

综合上述结果，我们推测：术前肠道菌群能预测和预防术后慢性疼痛的发生，这可能是通过脊髓PPAR-γ-小胶质细胞通路来介导的。

5. microRNA-124-3p通过调节SP1/HDAC4/HIF-1α轴减轻脓毒症相关性心肌损伤

本研究发表于Cell Death Discovery（IF 5.241），吴媚医师、黄泽宏硕士研究生为共同第一作者，李偲教授为通讯作者。

脓毒症心肌病是脓毒症患者的第一位死亡原因，目前缺乏有效的治疗手段。本研究通过大鼠盲肠结扎穿孔建立脓毒症心肌损伤模型，通过LPS处理H9C2细胞建立脓毒症细胞模型，通过RT-qPCR检测miR-124-3p/SP1/HDAC4/HIF-1α的表达水平，结果发现，miR-124-3p在脓毒症心肌组织和H9C2细胞中低表达，而SP1、HDAC4和HIF-1α高表达，而过表达miR-124-3p可改善LPS处理的H9C2细胞的炎症、氧化应激和凋亡。接着，我们通过生信软件预测、双荧光素酶报告基因检测、免疫共沉淀、RNA-pull down实验等方法证实了miR-124-3p靶向作用于SP1，并且HDAC4与SP1相互作用。

进一步实验表明，SP1的过表达能拮抗上调miR-124-3p对LPS诱导的心肌细胞损伤的改善作用。综合以上研究结果，我们发现miR-124-3P通过靶向作用于SP1，从而调节HDAC4/HIF-1α改善脓毒症大鼠的心肌损伤。

6. 脓毒症患者肠道菌群失调与脓毒症诱发的心肌功能障碍

本研究发表于Frontiers in Cellular and Infection Microbiology（IF 5.293），陈宇博士、张富博士为共同第一作者，邓凡博士、刘克玄教授为共同通讯作者。

脓毒症诱发的心功能障碍(Sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD) 可恶化脓毒症患者的病情，增加多器官衰竭和死亡的风险，严重影响患者预后，但肠道菌群是否参与SIMD的发生尚未有报道。本研究通过对ICU治疗的脓毒症或脓毒性休克患者进行前瞻性观察，并根据床旁超声心动图及超敏肌钙蛋白I等相关指标评估其心功能变化，依据变量匹配原则以1:1匹配的方法将入组患者划分为脓毒症相关性心功能障碍队列（SIMD Group）及非脓毒症相关性心功能障碍队列（NSIMD Group）。

同时采用16S rRNA测序方法分析两组患者肠道菌群特征，重点探讨了肠道微生态变化与SIMD发生、发展及预后的临床相关性。研究结果发现两组患者肠道菌群多样性特征及整体结构组成存在显著差异，包括肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、变栖克雷伯杆菌（Klebsiella variicola）、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）等特征菌的丰度变化可能与SIMD的易感性及临床结局有关，其中变栖克雷伯杆菌（Klebsiella variicola）对于SIMD的发生具有潜在的预测功能。

7. 装载布比卡因纳米药物递送系统的多聚水凝胶的合成：用于局部麻醉和疼痛管理

本研究发表于Drug Delivery（IF 6.419），邓文涛主治医师、闫昱硕士研究生为共同第一作者，李偲教授为通讯作者。

近年来局麻药越来越多地被用于术后疼痛管理，但其镇痛作用持续时间较短。为延长镇痛时间，本研究设计了一种装载布比卡因纳米药物持续递送系统的多聚水凝胶（CS-GP/PC/BPV）。为评价装载纳米药物持续递送系统的多聚水凝胶（CS-GP/PC）的物理化学和力学性能，我们首先检测了CS-GP/PC的交联表面性能、多孔形态、体外药物释放性能、胶化时间和膨胀比例。与布比卡因溶液相比，装载了布比卡因的CS-GP/PC水凝胶在7天内更为显著的减轻动物疼痛反应，CS-GP水凝胶和CS-GP/PC水凝胶在24h内的皮肤渗透率分别能增加3倍和5倍。

本研究结果发现，装载了多ε-己内酯（PC）纳米胶囊的CS-GP水凝胶是有效的药物载体，可延长并增强布比卡因的镇痛效果，在7、14和21天均具有良好的生物降解性和生物相容性且无神经毒性。

8. 抗微生物涂层在气管导管中的应用

本综述发表于International Journal of Nanomedicine（IF 6.4），陈雪梦硕士研究生为第一作者，肖金仿教授为通讯作者。

呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）是机械通气患者常见且严重的医院感染，可增加患者死亡率，延长住院时间，增加医疗支出。近年来，大量关于呼吸机相关的肺炎的研究表明，气管插管在VAP的发病机制中起着重要的作用，其主要机制是微生物在气管插管表面的快速定植。本文综述了目前气管导管微生物膜的形成阶段、导管微生物膜在VAP的发病机制中的作用以及抗微生物涂层材料的研究进展（包括活性抗微生物涂层材料、银离子和银离子纳米材料、抗微生物金属和化合物材料、光催化的抗微生物材料，以及抗微生物活性肽等）。

此外，本文还详细论述了目前气管导管抗微生物材料的前景和挑战。

9. 术中呼气末二氧化碳水平与术后恶心呕吐：一项随机对照预试验

本研究发表于European Journal of Anaesthesiology（IF 4.33），冯伟杰医师为第一作者，刘克玄教授为通讯作者。

术后恶心呕吐（PONV）可能与胃肠道粘膜低灌注有关。轻度高呼气末二氧化碳可通过扩张血管/增加心排血量从而改善胃肠道组织灌注，非腹部手术中呼气末二氧化碳水平与PONV关系尚未见报道。本研究纳入142例患者ASA I~II级、拟行择期甲状腺切除术的患者，通过前瞻、双盲、随机对照研究发现：高呼末组PONV发生率为31.7%（95%CI 21.3-44.3%），低呼末组为16.1%（95%CI 8.8-27.4%）（P=0.044），因此本研究结果认为术后高呼气末二氧化碳可能不降低PONV的发生率。

10. 罗哌卡因联合右美托咪定对硬膜外分娩镇痛的效果评价

本研究于发表于Minerva Anestesiologica（IF 3.051），周焕勉硕士研究生为第一作者，刘卫锋教授为通讯作者。

本研究检索了Pubmed、Web of science、Cochrane、知网和万方数据库中关于罗哌卡因联合右美托咪定用于硬膜外分娩镇痛的效果和安全性评价的随机对照试验。最终纳入了17篇研究。数据分析显示，与对照组（单纯罗哌卡因或罗哌卡因联合舒芬太尼）相比，罗哌卡因联合右美托咪定能产生更好的镇痛和镇静效果；具体表现为：分娩镇痛后15min、30min、1h、2h以及分娩时的VAS评分更低，分娩镇痛后15min、30min的Ramsay评分更高。两组的运动功能限制和新生儿窒息或缺氧均无差异。

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