北肿经验，剂量调整的BFM-90方案治疗T细胞淋巴母细胞淋巴瘤

T-淋巴母细胞淋巴瘤  

T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是一种T细胞来源的异质性恶性肿瘤，多见于青少年和男性，占我国所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的3.4%。T-LBL患者常有骨髓(BM)侵袭，如果没有CNS预防，则中枢神经系统(CNS)受累是常见的复发部位。

T-LBL和T-ALL具有重要的细胞学和组织学共同特征，其区别在于BM受累的百分比：T-LBL患者骨髓淋巴母细胞低于25%，而骨髓替代超过25%的患者归为T-ALL。

随着ALL型治疗的应用，如Berlin—Frankfurt—Münster(BFM)方案，T-LBL的预后有了相当大的改善。但BFM不良反应较大，为了进一步减少与BFM方案相关的不良反应，最近剂量调整的方案（包括BFM-90）已有探索。

对于血液恶性肿瘤，除一线化疗外，也有学者建议缓解后行自体外周血干细胞移植（APBSCT），或化疗后使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，以进一步改善患者的预后，且已证实不同类型淋巴瘤患者可从APBSCT中获益。北京大学肿瘤医院朱军教授等在57例接受BFM-90方案的T-LBL患者中进行的一项研究发现，APBSCT后患者的OS和PFS无显著差异，但研究随访期相对较短，中位随访仅24个月，也未分析T-LBL患者的维持治疗。总的来说，目前尚不清楚在长期随访的大型研究中，剂量调整的BFM-90方案后APBSCT和维持治疗是否可使T-LBL患者获益。

因此，北京大学肿瘤医院谢彦教授牵头了一项长期随访的回顾性研究，旨在评估剂量调整的BFM-90治疗后APBSCT和/或维持治疗的长期治疗结局。包括探索是否存在一些基线生物学特征，可以预测T-LBL患者剂量调整的BFM-90方案下的反应和生存期。

研究结果

患者和给药方案

本研究共分析了北京大学肿瘤医院剂量调整的BFM-90方案治疗的145例新诊断T-LBL患者，诊断标准为WHO标准， 患者基线特征见表1。中位年龄为26岁， 22.1%为儿科患者（年龄≤18，32/145）。大多数(70.3%)患者为男性，大多数为Ann Arbor NHL 分期III期或IV期(122/145，84.1%)；10例(6.9%)患者有CNS浸润，70例(48.3%)有BM浸润，其中29例BM中淋巴母细胞> 25%。所有145例T-LBL患者中，102例(70.3%)在初诊时有纵隔侵犯， 42例(41.2%)为直径≥7.5 cm的纵隔肿块。国际预后指数(IPI)0-1组和IPI 2-4组分别为52例(35.9%)病例和93例(64.1%)患者。

剂量调整的BFM-90方案：该方案来源于BFM-90方案，但阿糖胞苷和甲氨蝶呤的具体给药频率和剂量降低。本研究中，对于给予BFM-90方案后达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者，如果其身体状态能耐受，建议随后行APBSCT。除APBSCT外，还建议化疗或APBSCT后用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，以巩固BFM-90方案有效患者的疗效。4例(2.8%)纵隔肿块患者还接受了放疗。

生存期

OS：从诊断到任何原因的死亡或末次随访的时间。条件生存（conditional survival）：作者分析了存活1年、2年、3年和5年患者的生存。

中位随访34.2个月，至末次随访时有94例(64.8%)患者存活，整个队列的3年OS和PFS率分别为66.8%和58.4%（图1A）。考虑到本研究的时间跨度较长，作者还比较了不同时间（2004-2009、2010-2014、2015-2019）之间的生存差异，结果未发现不同时间内患者生存期的显著变化。

T-LBL患者的条件生存曲线显示，每增加一年，则相对生存概率逐渐增加。对于接受剂量调整的BFM-90治疗的患者，相对3年OS随着每增加一年而增加：1年生存率从66.8%增加到72%，2年生存率从76.3%增加到76.3%，3年生存率从85.7%增加到94.3%。同样，3年PFS分别从58.4%增加至71.4%、74.8%、84.6%和93.5%（图1B）。

T-LBL中APBSCT和维持治疗的价值

APBSCT适用于对剂量调整的BFM-90方案有反应的患者。在该队列中，54例患者在剂量调整的BFM-90治疗后行APBSCT，其中24例患者还接受了≥1年的维持治疗；在91例未行APBSCT的患者中，24例患者的维持治疗≥1年。为了排除维持治疗的效果，作者分析了其余30例APBSCT患者和67例非APBSCT患者，发现与未接受APBSCT的患者相比，APBSCT在3年时显著改善了预后(OS，79.1% vs. 33.4%；PFS，69.9% vs. 29.2%，p < 0.001)（图2A）。

北京肿瘤医院自2016年中开始在APBSCT前行全身照射（total body irradiation，TBI）预处理，APBSCT后中位随访时间仅为1.2年。54例APBCST治疗患者中的15例接受TBI预处理治疗，15例患者中仅1例在APBSCT后2.58年疾病进展，随访期间无患者死亡。但TBI组和非TBI组在OS或PFS方面无显著差异。

作者建议对患者进行维持治疗，本研究中共48例患者接受了≥1年的维持治疗。与未接受≥1年维持治疗的患者相比，剂量调整的BFM-90后接受维持治疗≥1年的患者在3年时显著改善预后(OS，80.9% vs. 36.3%；PFS，79.8% vs. 30.3%，p < 0.001)（图2B）。行APBSCT患者接受≥1年维持治疗后，其OS和PFS优于APBSCT后未接受≥1年维持治疗的患者（OS，92.9% vs. 79.1%；PFS，88.5% vs. 69.9%，p < 0.05，图2C）。为了明确描述APBSCT和维持治疗的价值，作者还比较了BFM-90治疗后行APBSCT或≥1年维持治疗患者的OS和PFS，但未发现剂量调整的BFM-90治疗后维持治疗≥1年患者与APBSCT患者之间生存期的显著差异（下图）。

多因素分析也显示，APBSCT和维持治疗是OS和PFS的独立保护因素（表2）。

基线特征的预后价值

患者基线特征的预后分析显示，IPI是预测接受剂量调整的BFM-90的T-LBL患者预后的显著标志物：IPI为0-1的患者OS和PFS优于2-4的患者（3年OS 84.1% vs. 56.1%；3年PFS 71.7% vs. 49.2%，p < 0.01）；CNS或BM受累是导致OS和PFS较差的不利因素(p< 0.001)（表1）。

除这些传统因素外，免疫细胞参数也具有生存预测价值，但中性粒细胞/淋巴细胞值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)的临界值没有明确，范围为2-7；因此本研究中使用OS作为终点，并进行ROC分析以计算NLR的最佳临界值。NLR的ROC曲线下面积(AUC)为0.74，最大联合灵敏度和特异性对应的最佳临界值为4.95(p < 0.001)（图3A）。NLR≥4.95的患者OS和PFS较差(p < 0.001)（图3B）。

单变量和多变量分析还显示，NLR≥4.95是患者OS和PFS的独立风险因素，风险比分别为2.39(95%CI 1.55-4.89，p= 0.015)和2.07(95%CI 1.25-4.96，p= 0.021)（表2）。

毒性

尽管不良反应在大多数患者中很常见，但接受剂量调整的BFM-90治疗的患者未发生治疗相关死亡。145例患者中，14例因不良事件无法耐受而终止治疗，最常见的毒性是骨髓抑制，95例(65.5%)为3-4级，在这95例患者中，24例患者出现发热性中性粒细胞减少。此外，分别有3.4%和4.1%的患者出现3级肝损伤和胃肠道相关事件；4例发生急性胰腺炎；3例患者因使用大剂量mtx而发生急性肾衰竭。

结论

接受剂量调整的BFM-90治疗的T-LBL患者结局良好（3年OS和PFS率分别为66.8%和58.4%），不良反应可耐受。条件生存率的估计值表明初始生存患者的生存概率也会改善，而APBSCT和维持治疗可进一步延长患者生存期。此外基线中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)≥4.95的患者预后较差。

参考文献

Hui Yu,et al.Survival and prognostic analysis of T-cell lymphoblastic lymphoma patients treated with dose-adjusted BFM-90 regimen.Aging (Albany NY) . 2022 Apr 10;14(undefined). doi: 10.18632/aging.204008.