前言

在今年波士顿举办的世界ADC会议上，Zymeworks展示了其新一代的ADC技术平台TOPO1i ADC，该技术平台以喜树碱类药物为载荷，搭配半胱氨酸定点偶联技术，可以实现高稳定，高DAR值(8)，高活力的ADC药物的筛选。

作者 | 大脸猫

载荷（Payloads）

TOPO1i ADC的荷载以喜树碱为核心，然后对其进行改造并开发了近100种不同的载荷，这些载荷具有不同的亲水性，不同的毒性，可以从多维度满足ADC药物的开发。          

在抑制活性方面，载荷在不同的肿瘤细胞中都具有相似的活力，其均一性甚至可以比肩DXd和DXd2.

TOPO1i ADC平台通过半胱氨酸实现定点偶联（其linker信息目前还不太清楚），得到的ADC药物具有高度的均一性（几乎所有的抗体都含有8个载荷），较高的亲水性并且在反复冻融后具有高度的稳定性。             

在特异性方面，Zymeworks在两种不同的肿瘤细胞系（含有抗体特异性抗原的SK-BR-3细胞和不含有抗体特异性抗原的MDA-MB-468细胞），多数ADC药物与对照T-DXd，T-DXd2类似，都具有较高的特异性。         

ADC药物靶向抗原阳性细胞后，细胞毒药物经蛋白酶切割释放，不仅可以杀伤阳性细胞，还可以杀伤周围的肿瘤细胞，无论这些细胞是否表达抗原，这一机制被称为旁观者杀伤（bystander killing）。越来越多证据显示，实体瘤ADC药物的旁观者杀伤效应很重要。TOPO1i ADC平台生产的药物有不同程度的旁观者效应，可以满足不同机制的需求。        

稳定性评价

对于ADC药物，载荷的稳定性是药物的关键质量指标，它不仅会影响药物的药效而且有可能给病人带来潜在的威胁。TOPO1i ADC平台生产的ADC药物多数在血液评价中具有较高的稳定性。

在光稳定性实验测试中，TOPO1i ADC平台的多数药物在光照中暴露14天后，多数药物依然具有90%以上的完整性，有些甚至还保持100%的完整性。

体内药效PK及毒性

在靶向抗原表达丰度不同的肿瘤细胞中，TOPO1i ADC药物具有良好的药效，甚至在一定程度上优于对照组TAA-DXd的药效。

在大鼠的毒理实验中，候选的ADC药物在高剂量下依然具有较好的耐受性，大鼠的体重没有明显下降。

代谢方面，TOPO1i ADC药物在人源化小鼠Tg32（敲除鼠FcγR并加入人FcγR）中具有和DXd ADCs（TAA-DXd）相似的PK。

总结

TOPO1i ADC平台是Zymeworks的新一代ADC技术平台，该平台以喜树碱及其衍生物为载荷（近100种），以半胱氨酸定点偶联技术为核心，可以构建DAR值为8且高度均一的ADC药物。这些ADC药物多数良好的亲水性，较好的稳定性（冻融稳定性，血液稳定性和光稳定性）。

当确定靶向抗体后，TOPO1i ADC可以快速合成近100种具有不同荷载的ADC药物，并且通过体外，体内综合性筛选快速得到质量良好，效果较好且安全耐受的药物。依据该ADC平台，Zymeworks已经有一款药物即将进行NHP毒理研究，而且有多款药物正在开发中。

打赏