梳理那些新冠疫苗“们”

前言

新型冠状肺炎(COVID-2019)疫情自2019年12月爆发以来，截止到2022年4月，世界卫生组织(WHO)统计，全球已经有5亿多确诊病例，其中死亡病例占610多万。                 在新冠肺炎全球大流行的形式下，疫苗接种已经成为控制新冠病毒在人群传播的关键。现有新冠病毒疫苗主要包括灭活疫苗、重组亚单位疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗等。本文主要对几种新冠疫苗及其特点进行梳理。        

作者 | Discovery

灭活疫苗  

灭活疫苗是利用物理或化学方法将病毒杀死，使其感染性和毒力丧失，但仍具有免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。其特点为安全性好，免疫原性最全，早期研发速度快，不良反应轻微。但灭活疫苗主要引起体液免疫，细胞免疫很少被检测到，因此疫苗的保护率相对较低。我国目前灭活疫苗主要有北京生物新冠疫苗BBIBP-CorV和北京科兴新冠疫苗CoronaVac两种，前者是在国际上获批上市的我国首个新冠疫苗，数据显示其保护率为79.34%[1]。灭活疫苗也是目前应用于临床预防最多的疫苗。在研的灭活疫苗有中国医学科学院医学生物学研究所(IMBCAMS)的SARS-CoV-2 Vaccine, Inactivated (Vero Cell)正在开发阶段。  

灭活疫苗制备原理示意图  

图片素材来源：WHO官网  

重组亚单位疫苗

重组亚单位疫苗指将保护性抗原基因在原核或真核细胞中表达，并以基因产物即蛋白质或多肽并加入相应佐剂而制成的疫苗。其特点为纯度高、稳定性好，安全性高。一般为三剂接种方案。智飞生物新冠肺炎疫苗为全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗。该疫苗是通过基因工程的方式在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)内表达纯化SARS CoV-2 S-RBD二聚体抗原蛋白，辅以Al(OH)3佐剂制成的疫苗[4]。接种后能产生适度的Th1/Th2混合型细胞免疫应答。III期临床试验结果显示， 该疫苗对所有症状的总体保护效力为81.43%，对重症的保护效力可达100%。目前已有部分地区接种重组亚单位疫苗，并也未发现严重的不良反应。在研的重组亚单位疫苗有SK Bioscience公司的GBP510疫苗、WestVac Biopharma公司的Recombinant COVID-19 Vaccine和Cinnagen公司的SpikoGen疫苗等。

重组亚单位疫苗示意图

图片素材来源：WHO官网

病毒载体疫苗

病毒载体疫苗是将抗原核酸序列插入到已知的病毒载体，由病毒带入宿主细胞进行复制的一种疫苗。其特点为能诱导持续有效的体液免疫和细胞免疫反应，单次免疫即可。但不良反应与灭活疫苗相比要相对较重，不适合用于免疫功能低下的人群，病毒载体的预存免疫可能干扰疫苗的效果。全球第一款进入临床试验病毒载体疫苗是来自中国的人体腺病毒载体新冠疫苗（Ad5-nCoV），是由军事医学科学院陈薇院士团队和康希诺公司共同研发，该疫苗将含有组织型纤溶酶原激活剂信号肽基因的全长S基因克隆到复制缺陷型人5型腺病毒中构建而成[2]。III期临床试验中期结果显示，单针接种疫苗14d和28d后对重症的保护效力分别为96.0%和91.7%[3]。此外现有的英国、俄罗斯等国家设计的腺病毒载体疫苗都显示接种后能快速的细胞免疫和体液免疫，并临床数据显示，特别对重症患者保护力较高，能达90%以上。目前在研的腺病毒载体疫苗有俄罗斯的Sputnik V疫苗和Janssen–Cilag International NV公司研发的Ad26.COV2.S等。

Ad5-nCoV结构示意图

图片来源：Savina et al. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci (2022) 11:35

核酸疫苗

核酸疫苗是将编码抗原蛋白的基因(DNA或RNA)导入宿主细胞，利用宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原的免疫应答，从而达到预防疾病的目的[5]。核酸疫苗分为DNA疫苗和mRNA疫苗。首先介绍mRNA疫苗，mRNA疫苗特点为研发周期短，设计灵活，可将多个抗原mRNA叠加增强免疫性，并且外源性mRNA本身具抗原性，不需佐剂强化免疫反应。但mRNA疫苗不稳定，需要有效的递送系统包裹(如用脂质体包裹制成纳米粒子)才能进入细胞内发挥抗原作用。 美国Moderna公司开发的新冠疫苗(mRNA-1273)是全球首个进入临床研究的疫苗，I期和II期临床结果显示，此疫苗可较快的诱导产生中和抗体，并产生Th1偏向的T细胞免疫反应。III期临床试验中，除了短暂的局部和全身性反应外，没有发现任何安全问题，疫苗有 效率为 9 4.1%[6]，此外辉瑞公司开发的mRNA疫苗在临床阶段也产生了很强的免疫效果。目前在研的mRNA疫苗有中国石药mRNA疫苗(SYS6006)、康希诺mRNA疫苗和Moderna公司开发的新一代mRNA疫苗(mRNA-1273.214)等。

LNP包裹的mRNA疫苗结构

图片来源：Savina et al. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci (2022) 11:35

除了mRNA疫苗，DNA疫苗也已应用到新冠疫苗的研发中。DNA疫苗是把目的抗原DNA片断植入质粒中，由质粒带入宿主细胞，DNA分子很稳定，可在宿主细胞中存在很长时间， 能够不断地生成体内自然抗原引发持续有效的免疫效应[7]。但也可能整合到宿主细胞的染色体上造成突变。第一种进入临床的DNA新冠疫苗是美国Inovio医药公司生产的INO-4800，临床结果显示疫苗能够诱导强烈的S蛋白特异性T细胞应答，并产生中和抗体。目前在研的主要为艾棣维欣的新一代DNA疫苗。

DNA疫苗结构示意图

病毒样颗粒疫苗

病毒样颗粒(virus-like particles，VLPs)疫苗是指具有类似于天然病毒粒子空间结构的多聚体颗粒的一类疫苗，其含有某种病毒的一个或多个结构蛋白的空心颗粒，没有病毒核酸，在形态上与真正病毒粒子相同或相似。其特点为具有和天然病毒颗粒类似的空间立体结构和成分，能够通过类似病毒感染的途径刺激人体免疫系统，高效诱导人体产生免疫保护反应。而且VLP疫苗还自带佐剂效应。正在成为疫苗研发的热点方向。在研的VLP疫苗有Medicago公司的COVIFENZ®疫苗。

Structural biodiversity of VLP

图片来源：EXPERT REVIEW OF VACCINES, 2018. 17(9): p. 833-849.

此外常见的疫苗还有弱毒疫苗，弱毒疫苗是指一种病原致病力减弱但仍具有活力的完整病原疫苗。但弱毒疫苗研发周期较长，而且要考虑其弱毒株毒力是否会反强等问题，在新冠病毒的前提下，其挑战性很大，因此弱毒疫苗目前在新冠疫苗方面很少应用。

总结

        随着新冠病毒的不断变异，疫苗接种比任何时候都更加重要。虽然数据表明接种疫苗不能完全预防感染，但疫苗可以减少重症比例。此外有研究表明，感染新冠后7个月的康复患者体内的中和抗体水平下降，但T淋巴细胞免疫持续存在。因此第二代新冠疫苗的研制应更多考虑T细胞引起的细胞免疫。        

 参考文献

              [1] Gao Q, Bao L L, Mao H Y, et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2[J]. SCIENCE, 2020, 369(6499): 77-+.               [2] Wu S P, Zhong G X, Zhang J, et al. A single dose of an adenovirus-vectored vaccine provides protection against SARS-CoV-2 challenge[J]. NATURE COMMUNICATIONS, 2020, 11(1).               [3] Halperin S A, Ye L, Mackinnon-Cameron D. Final efficacy analysis, interim safety analysis, and immunogenicity of a single dose of recombinant novel coronavirus vaccine adenovirus type 5 vector) in adults 18 years and older: an international, multicentre, randomised, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial (vol 399, pg 237, 2021)[J]. LANCET, 2022, 399(10321): 236-236.               [4] An Y, Li S, Jin X, et al. A tandem-repeat dimeric RBD protein-based covid-19 vaccine zf2001 protects mice and nonhuman primates[J]. Emerging microbes & infections, 2022, 11(1): 1058-1071.               [5] Ertl P F, Thomsen L L. Technical issues in construction of nucleic acid vaccines[J]. METHODS, 2003, 31(3): 199-206.               [6] Baden L R, El Sahly H M, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine[J]. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 2021, 384(5): 403-416.               [7]温亚亚,宋丽,汪巧菊,潘志明,焦新安. 新冠肺炎疫苗的研究现状及面临的挑战[J]. 生物技术通报:1-10.                            

封面来源：https://m.zcool.com.cn/work/znta2mjk5odq=.html

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