聚焦药靶：多家国内药企青睐，CCR8未来可期

近日，2022年美国癌症研究协会（AACR）年会落下帷幕，作为全球极具影响力的肿瘤科学盛会之一，每年都会吸引全球的生物医药公司、相关领域专家分享肿瘤领域的最新研究成果。今年，中国企业的参与热情持续高涨，百济神州、信达、再鼎、亚盛、先声、齐鲁、嘉和、高诚、康宁杰瑞等企业代表纷纷参会，其中多家国内企业不约而同地将报道重点集中在此前并太受重视的免疫肿瘤靶点——CCR8，引起了业界的广泛讨论。

趋化因子是一类分子量约8-10kDa的小分子多肽，依据其氨基末端半胱氨酸所在位置的不同分为CC、CXC、C和CX3C四个家族，目前已知的趋化因子约40余种。趋化因子最早被发现的功能是诱导白细胞的迁移，其能够激活白细胞表面的相应受体及其下游的多种激酶，引起细胞骨架重构、细胞极化以及整合素介导的粘附作用，从而使白细胞向着趋化因子浓度梯度方向进行迁移。CCL1是最早被发现的类趋化因子，主要由激活的细胞、肥大细胞、树突状细胞等免疫细胞所分泌，CCR8是其目前已知的唯一受体。

CCR8属于G蛋白偶联受体，主要表达于激活的2型辅助性T细胞（Th2）上，介导Th2细胞向炎症部位的募集，在过敏反应和哮喘的发病中发挥重要作用。2016年《Immunity》上的一篇文章中，研究人员详细比对了乳腺癌患者的肿瘤组织、正常组织以及外周血中的Treg的RNA-seq数据，发现肿瘤部位的Treg有CCR8高表达的现象。而在2021年《Cancer Research》上发表的一项研究表明：当CCR8靶向性抗体的Fc区域为强细胞毒性作用(ADCC)特点时，MC38移植瘤的生长能够被有效抑制；而当使用Fab区域相同、Fc区域为弱ADCC特点的抗体时，肿瘤的抑制则不明显，说明CCR8倘若被开发用于治疗癌症，抗体的作用机理不应该是单纯的功能阻断，而是Fc区域介导的细胞杀伤功能以及一些其他可行的机制。

一、最新研究进展

1、据不完全统计，目前在研靶向CCR8药物19个，多数处于临床早期，其中I/II期临床3个，I期临床3，临床前药物13个。

2、在研究企业上，包括Bayer、Bristol-Myers Squibb（BMS）、Shionogi、AbbVie、Gilead、AstraZeneca、GlaxoSmithKline（GSK）在内均在该领域进行布局，但管线数量不多；此外，国内企业礼新医药、艾美斐生物、诺诚健华、康诺亚、嘉和生物、和铂医药、再鼎医药均在该领域进行布局。

3、适应症上以实体瘤为主，还包括皮炎、哮喘、感染等领域；将目前的在研管线统计如下：

二、重点企业及药物介绍

由于CCR8的研发尚处于早期，结合2022 AACR公布相关数据，我们对该领域进行简单的介绍。

1、BMS：BMS-986340

BMS-986340是由BMS开发的 针对CCR8的人免疫球蛋白G1 (IgG1) 非岩藻糖基化 (NF) 单克隆抗体，给药后，能够靶向、结合并阻断 CCR8 对肿瘤微环境 (TME) 中CCR8 阳性肿瘤浸润性调节性 T 细胞 (Tregs) 的活性，并阻止趋化因子配体 1 (CCL1)- CCR8 介导的信号传导。BMS-986340目前处于I/II期临床阶段，正在评估与O类药物联合治疗多种实体肿瘤的疗效，它是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。

2、礼新医药：LM-108

LM-108为国内首个申报临床的CCR8抗体，目前已进入I/II期临床阶段。注射用LM-108作为靶向CCR8的单克隆抗体，能够通过抗体依赖的细胞介导的ADCC特异性清除肿瘤浸润Treg来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg。该药物有望为晚期肿瘤患者带来新的免疫治疗选择，同时也能使部分对现有免疫疗法耐药或不适用的患者获益。礼新医药是一家处于临床阶段的创新药研发公司，专注于以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗类大分子抗肿瘤药物的研发，已经成功将抗体偶联药物、单抗、小分子药物推向全球领先的临床阶段。

礼新医药的研发管线

3、Shionogi：S-531011

S-531011是Shionogi开发的新型抗人 IgG1 抗体，在肿瘤浸润Tregs中选择性表达，对表达CCR8的细胞具有体外抗体依赖性细胞毒性，并对CCL1-CCR8信号通路具有中和活性。动物和体外实验显示，小鼠静脉注射S-531011 可显着减少肿瘤浸润性 CCR8+ Tregs，并显着抑制肿瘤生长。此外，S-531011 与抗小鼠 PD-1 抗体的联合治疗显示出比单药治疗更强的抗肿瘤作用，且没有任何明显的副作用。使用人肺癌组织的离体 ADCC 研究和肿瘤浸润性 Treg 中 CCR8 表达的 FCM 分析表明，大多数肿瘤浸润性 CCR8+ Treg 被 S-531011 耗尽。另一方面，S-531011 并未减少人外周血来源的单核细胞（PBMC）中的 Tregs。

4、艾美斐生物：IPG7236

艾美斐生物的IPG7236是小分子CCR8抑制剂，分别于2021年8月和12月获得美国FDA和中国CDE的实体瘤临床试验批文，并相继在美国和中国开展针对实体肿瘤的多中心临床试验。已在美国完成的第一个队列的临床研究结果显示，IPG7236具有良好的安全性和耐受性，且受试的晚期癌症患者在试验周期内表现为稳定期。艾美斐生物是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化免疫调节相关的全球创新靶点小分子或大分子新药，解决临床未满足的关键需求。

艾美斐生物的研发管线

（见微信公众号原文）

5、Jounce&吉利德：JTX-1811

JTX-1811是由Jounce Therapeutics（简称“Jounce”）开发的单克隆抗体，旨在选择性清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润性调节性T(TITR)细胞。2020年9月，吉利德向Jounce支付8500万美元的预付款，并进行3500万美元的股权投资，获得JTX-1811项目的独家研发许可。Jounce致力于通过开发能够使免疫系统攻击肿瘤，通过为患者带来持久益处的疗法来改变癌症的治疗方法。

Jounce的研发管线

（见微信公众号原文）

6、嘉和生物：GB2101

GB2101是嘉和生物通过杂交瘤产生的一款CCR8抗体，体外和体内研究数据表明，GB2101显示出与表达CCR8细胞的有效结合，能够有效阻断 CCL1 结合和 CCL1 诱导的信号；并且，GB2101的无岩藻糖基化修饰改善了ADCC 反应，且表现出针对靶细胞的 ADCC 活性。嘉和生物是一家专注于开发和商业化肿瘤学和自身免疫药物的生物药企，产品线覆盖全球顶级肿瘤领域（乳腺癌、肺癌和胃肠癌），目前有 10 多种处于临床或新药申请 (NDA) 阶段的候选药物正在开发中。