PI3K抑制剂前路艰难！基于安全性，FDA提出三点审评改变

美国时间4月21日，FDA对PI3K长久以来的副作用及安全性影响进行了重新审视后，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16票同意，0票反对，1票弃权的结果，同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划，提出了三个改变：首先，提倡最好是在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择（包括已经批准的药物）；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；最后，全面收集和分析OS数据，以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，自2014年以来，陆续有5款药物获批上市，其中4款针对血液肿瘤，但上市后，大剂量的给药往往对患者造成严重的副作用。

比如，吉利德的Idelalisib在获批2年后，临床试验中出现严重不良事件，包括肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用，临床使用中治疗中止率高达50%，被FDA和EMA给予警告和调查，随后吉利德宣布终止后续开发计划，并在今年1月14日自愿撤回治疗FL和SLL的适应症，基本等于撤市；拜耳今年也撤回了其PI3K产品Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请；Verastem的Duvelisib也具有与Idelalisib类似的副作用，曾经也收到FDA的黑框警告；同样，TG Therapetics 的Umbralisib也曾受到FDA调查，质疑其是否会增加患者死亡的风险，公司随后也停止了针对CLL和SLL的临床试验开发。

公开资料显示，Alpelisib，Copanlisib等对野生型PI3Kα没有选择性，导致葡萄糖代谢异常，存在严重高血压、高血糖等不良反应，患者剂量耐受性差，因此降低脱靶毒性将是下一代PI3Kα药物开发的关键，目前已有研发转向亚型特异性的PI3K抑制剂。前不久AACR上，礼来、Relay Therapeutics披露了其选择性PI3Kα H1047X抑制剂的临床前研究数据，发现其对野生型PI3Kα没有活性。

目在国内，拜耳、石药集团和和璎黎药业/恒瑞医药均于2021年递交了旗下PI3K抑制剂的上市申请，阿诺医药的Buparlisib处于临床3期，百济神州的PI3Kδ抑制剂BGB-10188也已登记国际多中心临床试验；谁也无法保证正在开发的这些产品在申报加速批准时，会不会受此影响，被要求再多做一个随机对照试验。