性激素对糖尿病肾病的影响与病理机制

越来越多的证据表明,雌二醇(Estradiol,E2)是肾功能的重要调节因子，可能分别是治疗和预防女性和男性糖尿病肾病的新靶点[10]。绝经前非糖尿病女性肾脏疾病的发病率和进展远低于与年龄匹配的非糖尿病男性。

这种关系在绝经后并不明显。这种可能是否也存在与糖尿病肾病中目前还在探索。 

● 几项研究表明，T1DM患者循环中的雌二醇浓度降低 [11、12] ，这提示糖尿病可能与性激素生物合成失调有关。 

● 也有研究证实性成熟与糖尿病肾病的进展存在一定的联系，短期单独使用雌激素或联合诺孕酮(一种合成黄体酮)可改善肌酐清除率 [13] ，而且雷洛昔芬短期治疗可改善T2DM绝经后妇女蛋白尿的情况 [14] 。 ● Wells CC等人研究表明雌激素受体α在糖尿病肾脏中受到异常调节，并与其配体的异常调节共同促进了糖尿病肾脏疾病的进展 [15] 。 

● 还有研究表明，E2调节肾脏中参与糖尿病肾病病理生理学的细胞过程 。

它表现为E2通过减少I型和IV型胶原的合成、增加基质金属蛋白酶的表达，抑制细胞凋亡来减轻肾小球硬化和小管间质纤维化，同时可上调NO合酶活性和血管内皮生长因子的表达，从而调节血管通透性，从而可能导致包括糖尿病性肾病在内的进行性慢性肾病的肾小球功能丧失 [16] 。 

● 选择性雌激素受体调节剂在抑制I型和IV型胶原合成、促进基质金属蛋白酶活性、抑制转化生长因子-β蛋白表达方面具有与E2类似的肾保护作用 [17] 。作为可介导E2发挥益处，而不发生女性化，曾经在肥胖糖尿病ZSF1大鼠模型中，E2代谢物2-甲氧基雌二醇通过抑制细胞增殖和细胞外基质合成来减少血管病变及微血管病变中肾病的损害 [18、19] 。 

以上实验均可证实雌激素对肾脏有保护作用。 

目前的研究证实DN典型的早期表现为系膜基质扩张和肾小球基底膜增厚 [20] 。在糖尿病肾脏中，转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的过表达刺激了ECM蛋白的增多，随着ECM蛋白合成增加和或降解率降低，导致了肾小球硬化和小管间质纤维化 [21、22] 。

E2替代通过降低TGF-β的表达来抑制肾小管间质纤维化[13、23]，E2通过减少间质和基底膜胶原的合成来防止肾小管间质纤维化，而在培养的系膜细胞中，E2增加了ECM降解酶、基质金属蛋白酶的活性，并抑制TGF-β诱导的细胞凋亡[24、25]。这些在Mankhey RW等人所完成的在stz诱导的D大鼠实验中得到印证中，即E2通过预防糖尿病肾病相关的肾功能下降和病理改变具有肾保护作用[10]。

此外，有研究表明，雌激素与靶细胞中一种蛋白质分子ESR结合形成激素-受体复合物,可以降低血管紧张素Ⅱ和内皮素的合成，从而抑制肾脏血管收缩改善肾脏炎性反应[26]。

雌激素还可以激活MAPK/AP-2信号通路，从而促进和刺激基质金属蛋白酶( MMP) -2的表达和MMP-9的合成，从而降低内皮细胞纤维化水平，减缓DN的进展[27、28]。

除了E2，T2DM患者的睾酮水平往往低于普通人群，有报道明确指出至少25%的2型糖尿病患者患有低血清睾酮（low serum testosterone，LST），且LH和卵泡刺激素浓度过低。具有4%的患者睾酮浓度低于正常水平，而黄体生成素和卵泡刺激素浓度较高 [33、34] 。故内分泌学会也提出建议应对T2DM患者进行常规睾酮检测 [35] 。

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