多发性骨髓瘤BCMA CAR-T复发后怎么治疗？看梅奥真实世界数据

目前FDA已经批准两款BCMA CAR-T细胞疗法用于4线或4线以上治疗后进展的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，包括idecabtagene vicleucel (ide-cel)和Ciltacabtagene autoleucel （cilta-cel）。其中ide-cel治疗既往中位6线的ORR为73%， MRD阴性率为26%，中位OS为24.8个月；cilta-cel治疗既往中位5线的ORR为97%，MRD阴性率为93%，12个月OS率89%。

然而，即使在抗BCMA CAR-T后，患者仍会复发，但关于复发后的预后和治疗建议的可用数据很少。因此，梅奥诊所Sikander Ailawadhi教授等近日于《Blood Cancer Journal》发文，介绍了本中心7例ide-cel进展后接受后续抗骨髓瘤治疗的患者的结局。

研究结果

患者

作者回顾了梅奥诊所进行的一项临床试验（2019.12-2020.11）中，7例ide-cel治疗后疾病进展并接受后续抗骨髓瘤治疗患者的治疗结局。所有患者既往均接受过2-4线治疗，既往至少接受过一个PI、一个IMiD和一个抗CD38单抗。

患者特征见表1。CAR-T复发后启动一线治疗后的中位随访时间为8个月。CAR-T治疗时1例(14.2%)患者为R-ISSⅠ期，5例(71.4%)为R-ISSⅡ期，1例(14.2%)为R-ISS Ⅲ期；2例(33%)患者有高危FISH异常；CAR-T治疗时，7例(100%)患者为三药暴露，7例(100%)为三重难治，无患者为五药难治；CAR-T治疗后，2例(28.5%)患者即使在CAR-T后90天仍为MRD阳性，5例(71.4%)患者在D90达到骨髓MRD阴性；2例(28.5%)患者CAR-T后为PET-CT阴性，4例(57.1%)患者CAR-T后为持续阳性，1例患者没有进行CAR-T后PET-CT评估。CAR-T治疗后至疾病进展的中位时间为211天。

CAR-T后的一线和二/三线治疗及预后

多发性骨髓瘤CAR-T进展后，所有7例患者均接受后续治疗。方案见表1：2例(28.5%)患者接受含烷化剂方案，4例(57.1%)患者为含卡非佐米方案，2例(28.5%)为含单抗方案，1例(14.2%)为含达雷妥尤单抗和卡非佐米的四药方案。中位治疗周期数为1。后续首次抗骨髓瘤的ORR为28.5%，1例患者达到VGPR，1例患者达到PR；临床获益率为57.1%（VGPR、PR、MR和SD各1例）。CAR-T复发后一线治疗缓解的患者均是接受含卡非佐米方案（MR、PR、VGPR各1例），这些患者既往无卡非佐米暴露但均有硼替佐米暴露甚至耐药，说明卡非佐米可以克服硼替佐米耐药。首次CAR-T复发后抗骨髓瘤治疗（subsequent antimyeloma therapies，AMT）的中位PFS为2个月。

4例(57.1%)患者继续接受CAR-T复发后第二次和/或第三次sAMT：2例患者为含卡非佐米方案，1例患者为含elotuzumab方案，1例患者接受大剂量环磷酰胺1500 mg/m2连续2天；第二次sAMT的ORR为50%，2例患者达到VGPR；临床获益率为75%(n= 3)，2例患者达到VGPR，1例达到MR；中位周期数为1.5。第二次sAMT后的中位PFS为1个月。

2例患者接受belantamab mafodotin作为CAR-T复发后sAMT三线治疗，ORR为0%，2例患者的最佳缓解均为疾病进展。

CAR-T复发后启动Samt患者的中位OS为5个月。

讨论

7例BCMA CAR-T细胞(ide-cel)治疗后进展的小队列患者中，sAMT后的ORR和PFS均较短，中位OS仅有5个月，证实患者预后不佳。含卡非佐米方案在BCMA CAR-T治疗进展后的一线和二线治疗中似乎都有短暂的活性，但缓解者主要是卡非佐米初治患者且缓解持续时间短暂。本研究中2例患者在BCMA CAR-T进展后接受抗BCMA抗体-药物偶联物belantamab mafodotin作为三线sAMT，均未产生应答。

目前尚不清楚抗BCMA CAR-T细胞治疗后疾病进展患者的理想治疗策略。在I期KarMMa I研究中接受sAMT的68例患者中，最常见的后续抗骨髓瘤药物为皮质类固醇(n= 58)和PI(n= 47)，而最常见的药物为地塞米松(n= 56)和卡非佐米(n= 32)，以及包括抗体偶联药物belantamab mafodotin的抗BCMA药物(n = 10)；在接受sAMT的患者中，首次sAMT的中位持续时间为48天，PFS为15.5个月。

另一项回顾性研究中，31例患者在临床试验中接受抗BCMA CAR-T细胞治疗后发生PD，患者接受中位2线额外治疗。CAR-T复发后最常见的初始治疗为(V)DCEP或VD-PACE化疗(10/28,36%)；5例患者(18%)在CAR-T后立即接受双特异性抗体治疗，12例(43%)在CAR-T后任何时间点接受双特异性抗体治疗，3例(11%)患者在CAR-T复发后立即使用含塞利尼索方案，10例(36%)患者在CAR-T复发后任何时间点使用含塞利尼索方案。后续治疗的ORR为46%，CAR-T后初始治疗的中位至疾病进展时间为105天。

在11例既往抗BCMA治疗后复发的MM患者中进行的一项回顾性研究中，使用含塞利尼索方案的ORR为54.5%，6个月PFS率为68.6%，中位OS为10.5个月。

抗BCMA CAR-T治疗进展后，使用另一种BCMA靶向药物治疗？还是换用靶向不同抗原或细胞通路的sAMT？总的来说目前理想的治疗策略仍有待确定。

总的来说，复发性/难治性MM患者接受抗BCMA CAR-T细胞治疗进展后的预后不佳，需要新的治疗策略来改善患者的结局。由于患者在抗BCMA CAR-T后进展时可能已经用尽所有FDA批准的治疗选择，因此靶向新型浆细胞抗原或新型细胞通路的新型药物可能是改善该患者人群结局所必需的治疗策略。 

参考文献

Ricardo D Parrondo,et al.Subsequent anti-myeloma therapy after idecabtagene vicleucel treatment in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: A single center analysis.Blood Cancer J . 2022 Apr 19;12(4):66. doi: 10.1038/s41408-022-00662-0.