JAK抑制剂:从爆发到瓶颈到新希望

2022
04/26

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BiG生物创新社
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细胞因子是一个大家族,其种类非常繁多,对细胞生长、造血、免疫和炎症具有广泛的影响

磷酸芦可替尼(Ruxolitinib Phosphate)是世界上第一个JAK抑制剂,于2011年批准上市。作为JAK抑制剂的鼻祖,芦可替尼目前已经在18个国家获批上市,用于治疗特应性皮炎、移植物抗宿主病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等多达几十种疾病。十多年来,JAK抑制剂的数量呈爆发式增长,已有9款上市药物,同时还有大量药物进入3期临床。尽管如此,JAK抑制剂也面临着一些问题,今天让我们一起来了解一下JAK这一靶点,人类碰到了什么问题,以及又有哪些新的发现和办法。  

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     图1 JAK/STAT信号通路示意图(来源:Basic Mechanisms of JAK Inhibition)

JAK/STAT信号通路及相关疾病

细胞因子是一个大家族,其种类非常繁多,对细胞生长、造血、免疫和炎症具有广泛的影响。细胞因子与细胞膜上I/II型细胞因子受体的胞外结构域结合,来启动信号传导,促进受体二聚化,随后该信号传递到细胞内结构域(ICD),导致JAK激酶的磷酸化。JAK家族有四个成员,包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,通过受体中两个不同的保守基序与ICD的膜近端区域作用,这两个基序分别是一个富含脯氨酸的片段(Box1)和一个疏水片段(Box2)。

JAKs将ICD内的酪氨酸残基磷酸化,该磷酸化位点成为STAT转录因子的对接位点并将其招募,随后JAK将STAT磷酸化,导致STAT二聚化并转移到细胞核,启动相关基因的转录(图1)。   JAK/STAT信号通路的失调与各种疾病有关(表1)。例如,JAK2的V617F突变常常导致骨髓增生性肿瘤(MPN)。此外,当细胞因子水平异常升高后,就会激活JAK/STAT通路,从而诱导基因转录,引起类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病。  

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表1(来源:The JAK-STAT signaling pathway: from bench to clinic)

JAK抑制剂

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图2 JAK/STAT通路的众多治疗靶点

针对JAK/STAT信号通路的药物很多,JAK抑制剂是其中的一种(图2)。JAK抑制剂属于小分子抑制剂,其治疗效果基于两个因素。

首先,在大多数自身免疫性疾病中,抑制JAK的功能可导致免疫抑制,减少血清促炎因子水平的升高。其次,在某些疾病(如骨髓增生性癌症)中,识别并抑制JAK突变体能够达到治疗的目的。目前,许多JAK抑制剂已批准上市,用于治疗各种疾病(详见表2)。 

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表2 JAK抑制剂的临床研究进展

  第一代JAK抑制剂包括tofacitinib、oclacitinib、baricitinib和ruxolitinib,它们以JAK蛋白上的酪氨酸激酶结构域为目标,是ATP竞争性化合物。然而该结构域高度保守,因此第一代JAK抑制剂的选择性较差,副作用也大。      第二代JAK抑制剂大多也具有ATP竞争性,但选择性有所提高。

例如,upadacitinib是一种选择性JAK1抑制剂,2019年被批准用于RA。然而,它也会一定程度上抑制JAK2,导致贫血。 这里有必要提一下特异性(specificity)和选择性(selectivity)的差别,一般生物药才会说特异性,小分子药常说选择性。原因是像抗体这种生物制剂对其靶点具有高度特异性,几乎不会产生脱靶效应,就像锁和钥匙,大多数钥匙在“错误”的锁中根根本不起作用。

而小分子抑制剂则不同,它与其靶点以及ATP处于米氏平衡,例如JAK1抑制剂在JAK1上与ATP的竞争,其效力高于JAK2、JAK3或TYK2。然而,随着细胞内药物浓度的增加,它可能会影响ATP与这些其他JAK激酶的结合,并失去选择性(图3)。更麻烦的是,胞内药物浓度不仅取决于剂量,还取决于每个患者的年龄、体重、肝肾功能、药物相互作用等多种因素。因此绝对的选择性很难达到。   

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图3 JAK抑制剂的选择性在低浓度和高浓度下的不同效果 (来源:Basic Mechanisms of JAK Inhibition) 除了提高选择性外,JAK抑制剂还发展出了一些其他方向。一种是开发多靶点药物,这些药物不仅抑制JAK/STAT通路,还抑制其他途径。例如Fedratinib是一种JAK2抑制剂,同时还能抑制FLT3的活性,已被FDA批准用于治疗骨髓纤维化(MF)。再比如Gusacitinib除了抑制JAK家族的所有四个成员外,还能抑制SYK2。此外,还处于临床研究的抑制剂ritlecitinib也是JAK3/TEC双靶点抑制剂。

另一种是开发JAK抑制剂的局部疗法。例如JAK1/3抑制剂ATI-1777能选择性地作用于肠道,而全身作用很小。JAK3/SYK2/ARK5多靶点抑制剂OST-122也是一种肠道选择性药物,目前处于2期临床阶段,用于治疗溃疡性结肠炎(UC)。

JAK1全长结构的进展

最近,Science发表了JAK1激活状态下的完整结构(EMDB ID: EMD-25715,图4为模式图),促进了对细胞因子和致癌突变驱动信号激活的理解。JAK1与IFNλR1的二聚体结构显示,激活后的JAK1二聚体通过PK结构域产生相互作用,而FERM-SH2结构域则承担了与受体作用的角色。

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图4 JAK1-IFNλR1二聚体的冷冻电镜结构模式图

结合先前的研究,作者还提出了JAK激活的两步变构模型(图5)。当JAK活化前,PK结构域处于自我抑制的状态,只有发生变构后才能形成二聚体

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图5 JAK激活模型

许多研究表明,Val→Phe突变能引起骨髓增生性肿瘤(MPN),而该突变就位于PK-PK二聚体界面,突变提高了PK之间的形状互补性和疏水相互作用(图6),使得JAK在没有受体信号时也能发生二聚。这一发现阐述了JAK激酶可能的一种致癌机制。此外,该发现对于药物研发也具有重要的指导意义。目前治疗该突变疾病的药物都具会产生耐药,原因是异源二聚化中如果抑制了其中一种JAK,另一种仍可能发生突变,因此如果设计出直接针对该突变的疗法,则可以避免这一问题,同时还能避开正常JAK。

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图6 V657F突变增加了JAK1二聚体PK界面的相互作用

JAK抑制剂发展到如今已经有不少药物上市,在自身免疫疾病和肿瘤领域占有一席之地。但以往的JAK抑制剂大多以ATP竞争性药物为主,难免产生很多副作用。随着对JAK激活机制的进一步理解,抑制剂的开发又开辟了新的道路,让我们一起期待下一个大爆发吧。  

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关键词:
选择性,信号,药物,突变,抑制剂

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