Cancer Cell史上首次发表Ⅲ期临床试验，这项研究有何过人之处？

医学期刊，除了传说中的的CA《临床肿瘤杂志》  ， 遥不可及的四大刊NEJM《新英格兰杂志》、Lancet《柳叶刀》、JAMA《美国医学会杂志》、BMJ《英国医学杂志》以及可遇而不可求的CNS《Cell、NATURE、SCIENCE 三本期刊，即为细胞、自然、科学》外， 独具一格的Cancer Cell必须要拥有一席之地。

Cancer Cell（影响因子IF：31.7）每年见刊的文章虽不多，但一直有着很高的国际声誉。其历来对稿件的要求极其严格，主要偏向于基础研究，在要求既有原创性的同时，又需要有非常完整坚实的机制基础，因此被网友们戏称为“大佬的第一选择”。

随着靶向治疗的不断发展，携带有EGFR突变的肺癌患者选用EGFR-TKI作为一线治疗已成为不争的事实，然而耐药问题却是摆在靶向药使用者面前一道无法逾越的鸿沟。一味将希望寄托于四代药显然是不现实的，探索其他出路，让已有的药物发挥其最大价值也是目前主流的研究方向。

而联合用药也许就能实现1+1＞2的目的，两药的互相作用可能会激发彼此的潜能，使其发挥更好的治疗效果。贝伐珠单抗（阿瓦斯汀，Avastin，简称A）联合厄洛替尼（特罗凯，Tarceva，简称T）的“A+T”方案就是其中的一种联合用药方案。

A+T方案最早由日本学者提出，并通过一项前瞻性随机对照II期临床研究（JO25567研究）证实该方案相较于厄洛替尼单药可以提高患者的PFS，延长耐药时间，从此A+T方案正式登上历史舞台。

为进一步证实A+T方案的可行性，吴一龙教授和周清教授团队在我国开启了ARTEMIS-CTONG1509研究，该研究是一项全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究，旨在比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性。

最近，一项贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞癌（NSCLC）的多中心3期研究在Cancer Cell正式发表。

研究发表隔日，研究主PI广东肿瘤研究所所长吴一龙教授就在朋友圈直抒胸臆：“从设计、实施到发表，历时6年，CTONG1509在全国14家医院的共同努力下，终于花落Cancer Cell，30多分的大文章啊！

问：作为一项似乎是重复了国外的研究，为什么会得到顶级期刊的刊发？答曰：编辑眼中有奇兵。”

奇兵是什么？

具体而言，除了证实VEGF/EGFR靶向治疗的已知PFS获益外，中国的CTONG1509研究还显示 脑转移患者和21外显子突变能获得特殊获益。

图：ARTEMIS-CTONG1509研究图表摘要

首先，21外显子L858R突变患者获益更多，意味着什么？

由于不同的生物学特点、临床特征以及对TKI的敏感性不同，外显子19缺失（19Del）和外显子21突变 （L858R）甚至是被认为是“两种不同的疾病”。

既往的常识是，L858R突变患者对EGFR-TKI的反应差于19Del突变患者。

但在ARTEMIS研究中，L858R人群的中位PFS改善（+9.8个月）优于19Del人群（+5.2个月），这与RELAY研究中厄洛替尼和另一种VEGF抑制剂雷莫西尤单抗联合治疗时观察到的趋势一致。联合上抗血管VEGFR药物之后， L858R人群的中位PFS居然优于了19外显子缺失。

图：CTONG1509研究中根据基线EGFR突变类型分层的PFS曲线

正所谓：“传统意义上单药效果较差的21突变，联合治疗的优势居然超过一贯良好的19外显子缺失！”

知识点：目前大量的随机对照研究和荟萃分析证实不同TKI在不同的EGFR突变亚型中疗效存在差异，支持不同突变进行不同TKI药物治疗细分。目前对于19del和21L858R敏感突变的证据较多，但都是随机对照研究的分层分析，目前还没有针对突变的前瞻性研究。

第二，为什么脑转移亚组数据尤其值得关注？

EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌患者的发生脑转移的比率高达40%，尤其是敏感型突变，19del和21L858R脑转移发生率都能超过50%以上，一直是临床非常关注的难点和热点问题。

但与传统化疗相比，TKI药物因为分子量小、脂水比例优势、渗透性好等优势，在脑转移中取得了令人振奋的效果，对EGFR敏感突变脑转移治疗产生了巨大的推动作用。

然而，由于担心可能的出血风险，大多数既往研究中（包括RELAY研究）并没有入组中枢神经系统（CNS）转移患者。

而在ARTEMIS研究中，入组了包含91例基线伴有无症状 中枢神经系统CNS转移的患者， 厄洛替尼单药治疗组为11.1个月，A+T联合治疗使PFS延长至17.9个月。A+T联合治疗降低疾病进展风险达52%，还出现了改善总生存的良好趋势。

图：CTONG1509研究中根据基线脑转移分层的PFS曲线

文章中的讨论指出：“与FLAURA研究和FLAURA中国研究相比，CTONG1509研究观察到的脑转移患者获益更多。这些新数据提供了更有价值的证据，证明使用VEGF/EGFR双重抑制可以安全和有益地用于基线CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。”

知识点：除了新的CTONG1509研究之外，既往的PASSPORT、BRAIN和AVAIL研究也证实了贝伐珠单抗联合化疗或靶向治疗NSCLC脑转移的安全性和疗效。这些研究表明，这些效应可能归功于贝伐珠单抗能够导致循环S100A9阳性髓源性抑制细胞减少，从而恢复有效的抗肿瘤免疫。此外，既往的研究已经证实抗血管生成治疗可以短暂地使肿瘤血管网络正常化，改善药物的传送与疗效。

最后，回到最实际的问题，真实临床中，一线治疗到底如何选择呢？

目前指南针对不同EGFR突变患者，临床上有多个第一代TKI，二代TKI阿法替尼和达克替尼，第三代奥希替尼，还有TKI联合抗血管生成治疗以及联合化疗。

那么，我们在一线治疗到底应该如何选择呢？专家共识：

需要细分 EGFR 敏感突变的两个亚型（exon19 和 exon21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：

对于exon19 缺失的患者，优先选择奥希替尼、阿法替尼；

对于exon21 L858R突变的患者，优先推荐选择达可替尼 或者厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼；

对于脑转移的患者，优先选择 埃克替尼或者奥希替尼。

最后总结一下，由于不同的TKI药物在不同的EGFR 突变亚型中疗效存在显著的差异，因而治疗方案要针对 EGFR 亚型进行进一步的细分，但仍需前瞻性研究数据验证。虽然EGFR突变类型是最重要的预后因子，在选择治疗策略时还要考虑患者是否伴随脑转移。对于这些问题的回应——或许就是CTONG1509研究获顶级期刊青睐的秘诀吧！

当然，没有一项成功的临床研究没有一点遗憾。为什么与日本JO25567研究相比，CTONG1509研究无论试验组和对照组的OS均在数值上更低？

这与背后的耐药模式又有何关系？

这篇Cancer Cell史上首次发表的Ⅲ期临床试验，还有诸多值得品味之处。

本文仅供医学专业人士研讨，患者需结合自身实际状况，在医生的指导下合理选择用药。

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