拯救迷途的B细胞

B细胞是免疫系统的重要组成部分，其形态功能异常会引起多种疾病，例如B细胞肿瘤，自身免疫疾病，Ⅰ型糖尿病等。另外，有研究表明，B细胞在肿瘤部位的浸润可能同时发挥抗肿瘤和促肿瘤的双重功能，这取决于TEM组成和B细胞表型以及其产生的抗体。

鉴于B 细胞耗竭疗法 (BCDT)的临床成功，例如利妥昔单抗（抗CD20）治疗r/r DLBCL（难治/复发性弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤），目前，多家药企将目光投入BCDT，例如靶向 CD20、CD19 和 BAFF等。

本系列将从B细胞的发育、B细胞相关疾病、B细胞相关疾病的治疗手段（主要为靶向B细胞表面分子的治疗手段）三方面进行讨论。

01

B细胞生长发育

Step 1

骨髓区域

第一步：骨髓中的淋巴样祖细胞（CLPs）分化成T细胞、B细胞、NK细胞和DCs。骨髓中发育期中的B细胞会表达一个独特的B细胞受体复合物 (BCR)，它由膜结合免疫球蛋白(mIg，未成熟的B细胞为IgM;成熟的B细胞为IgM和IgD)、Igα（CD79a）和Igβ（CD79b）共受体组成。BCR在B细胞的整个生存周期中都存在，其与B细胞的发育和接受Ag刺激启动体液免疫应答有关。

Pro-B cell进行重链和轻链的重组，进而发育成表达IgM+ IgD-的未成熟B细胞。未成熟的B细胞需要进行自身免疫耐受的筛选，若未成熟的B细胞可以结合自身抗原，其将不能通过该环节的筛选。有以下三个途径纠正这种错误：凋亡，受体编辑（重新进行重排），细胞失能（下调膜IgM，使失去抗原识别和结合能力。这是引起自身免疫疾病的重要原因之一。）

Step 2

外周免疫器官区

第二步：IgM+ IgD- 未成熟的B细胞离开骨髓，进入血液并迁移到脾后发育成IgMlow IgDhigh幼稚B细胞（NaïveB cell，NBC）。NBC的半衰期为6周，其可在血液中循环并通过内皮小静脉进入淋巴结器官。当NBC被病原体抗原（Ag）激活后，进入生发中心（GC）时期，最终分化为与Ag高亲和力的浆细胞或记忆B细胞。

另外，滤泡外环境中的B细胞激活后迅速分化成浆细胞。在IFNγ存在下，NBC也能形成T-bet的表达，部分T-bet +细胞会作为记忆B细胞留在脾脏中，另一部分T-bet +细胞分化成DN1或 DN2 表型。

骨髓微环境对B细胞增殖分化的影响

早期B细胞的增殖与分化，其发生是与骨髓造血微环境（HIM）密切相关。HIM是由造血细胞以外的基质细胞（stroma cell）及其分泌的细胞因子和细胞外基质（ECM）组成。

基质细胞：巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、前脂肪细胞、脂肪细胞等。

ECM：由基质细胞分泌的纤粘连蛋白、胶原蛋白及层粘连蛋白等，此外还有基质细胞分泌的众多细胞因子。

HIM的作用主要是通过细胞因子调节造血干细胞的增殖与分化，通过粘附分子可使B细胞与基质细胞相互接触，有利于B细胞的定位和成熟B细胞的迁出。

图1.BCR结构

（DOI:https://doi.org/10.1016/j.tips.2014.05.007）

图2.B细胞成熟与分化

02

B细胞膜表面分子

B细胞膜表面分子可分为4大类：

1. BCR：由mIg和Igα/Igβ组成的复合物。mIg识别Ag后产生第一信号，由Igα/Igβ胞内ITAM传递信号，启动体液免疫应答。

2. B细胞共受体(co-receptor）：B细胞共受体能促进BCR对抗原的识别及B细胞的活化。B细胞表面的CD19与CD21及CD81非共价相联，形成B细胞的多分子共受体，能增强BCR与抗原结合的稳定性并与lgα/lgβ共同传递B细胞活化的第一信号。

3. 共刺激分子( co-stimulatory molecule)：传递B细胞活化第二信号（不是独立信号，可放大第一信号，有多种第二信号）。仅有第一信号不足以使B细胞活化,还需要第二信号。第二信号主要由Th细胞和B细胞表面的共刺激分子间的相互作用产生。在共刺激信号的作用下,B细胞活化增殖产生适应性体液免疫应答。而作为APC,B细胞可以通过共刺激分子促进T细胞的增殖。

4. 其他：其他的分子还包括BCMA,BAFFR,CD20,CD22等，一起发挥B细胞的增殖分化和活化功能。

03

B细胞的功能

（1）抗原呈递（次要）：BCR结合Ag后，内化和加工后，将抗原肽-MHC复合物提呈给T细胞。

（2）调节其他免疫细胞：通过细胞因子参与巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和T细胞的功能。

（3）分泌抗体（主要）：特异性，抗体库多样性

(A).Ig胚系基因结构：

重链基因群位于14号染色体长臂，包括可变区基因（V基因片段、D基因片段、J基因片段）和恒定区基因（C基因片段）；

轻链基因群位于2号染色体短臂(κ)和22号染色体的长臂(λ)，包括可变区基因（V基因片段、J基因片段）和恒定区基因（C基因片段）。

(B).BCR的基因重排：BCR的多样性（5-10×10^13）是由于胚系基因的重排所致

可变区的VDJ重排（随机的）：通过重组酶作用，将众多的胚系基因片段切割开，基因片段重组后在DNA酶作用下，进行连接，从而将1个V、1个D（轻链无D）、1个J 连接起来形成功能性可变区基因。

恒定区的重排（非随机的）：筛选一种C基因与功能性可变区基因连接，形成功能性BCR基因，表达BCR或分泌抗体。

(C).BCR的等位排斥和同型排斥：

等位排斥：哺乳动物是双倍体生物，两条相同的表达BCR的染色体可产生两种功能性BCR基因，先重排完成的BCR基因，对后完成的BCR进行等位排斥，保证了一个B细胞只表达一种BCR或只分泌一种Ig抗体。

同型排斥（只针对轻链）：轻链上κ基因重排后抑制轻链上λ基因重排

图3.BCR的胚系基因结构和VDJ重排（DOI:10.5772/intechopen.72818）

04

B细胞的分类

根据B细胞的生长发育阶段分类上文已提到，不再赘述。

按照是否为特异性免疫可分为B1，B2两种。

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